Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/03/2018 שלשול וכאב בטן ממושכים בגבר מבוגר: דיון מקרה מה-NEJM

גבר בן 70 שנה שנים פנה לחדר מיון בשל שלשולים מזה כשלושה חודשים. השלשולים תוארו בין חצי-מוצקים ונוזליים, אך מעולם לא הייתה עדות לדם או לריר בצואה. במרבית הימים, המטופל סבל מתנועת מעיים בכל שעה, לאורך 12-18 שעות, אך הצליח לישון בלילה ללא פעילות מעיים לילית. השלשולים לוו בבחילות, הקאה לא-דמית וירידה במשקל בהיקף של 5.9 ק"ג. המטופל שולל הופעת חום או הזעות. שלושה שבועות טרם הופעת השלשולים הופיעו לסירוגין אירועים של כאב אפיגסטרי חמור, ללא הקרנה, אשר נמשכו מספר שעות.

שלשול כרוני מוגדר כיציאות רכות במשך למעלה מארבעה שבועות. הגורמים לשלשול כרוני כוללים זיהום, דלקת לא-זיהומית, הפרעות ספיגה או הפרעות פונקציונאליות. מרקם הצואה עשוי לכוון למנגנון ולגורם לשלשולים. מחלת מעי דלקתית לעיתים קרובות באה לידי ביטוי בצואה דמית ותסמינים סיסטמיים, דוגמת חום. תסמונות הפרעות ספיגה, דוגמת מחלת צליאק, עשויות להוביל לסטיאטוריאה. שלשול מימי עשוי לנבוע ממנגנון אוסמוטי או הפרשתי (סקרטורי).  הכאב האפיגסטרי המופיע לסירוגין עשוי לנבוע ממחלת כיב פפטי, גסטריטיס, GERD (Gastroesophageal Reflux Disease ) או דיספפסיה פונקציונאלית, אם כי אף אחד מאלו אינו גורם לשלשולים.  בשל משך כאבי הבטן במקרה זה, לא סביר כי מדובר בתהליך מסכן חיים דוגמת התנקבות, חסימה או איסכמיה.

כאבי הבטן והשלשולים של המטופל החלו לאחר טיול בסרי לנקה ונמשכו בשובו לארצות הברית. השלשולים לא הוקלו עם שינויים תזונתיים, כולל צום והימנעות מלקטוז.

חיידקים דוגמת ETEC (Enterotoxigenic Escherhchia coli ), זני סלמונלה ו-Campylobacter jejuni אחראיים לרוב המקרים של שלשול במטיילים.

עם זאת, לאור פרק הזמן הארוך של המחלה בחולה זה, הסבירות לזיהום פרזיטרי דוגמת Giardiasis , Cryptosporidiosis , Strongylodiasis וזיהום באמבה, גבוהה יותר. שהות ממושכת בסרי לנקה מעלה את האפשרות של Tropical Sprue , המתאפיינת בשלשול כרוני ודומה קלינית והיסטולוגית למחלת צליאק, אך עם נוגדנים שליליים למחלת  הצליאק  ו- Tropical sprue  הינה ממקור זיהומי. זיהום בנגיף HIV   עלול להוביל לנטייה מוגברת לשלשולים עקב זיהומים אופורטוניסטיים או ממאירויות כמו לימפומה של מערכת העיכול. העדר השיפור עם צום נוטה לטובת שלשול סקרטורי. כגורם לשלשול הכרוני.

הרקע הרפואי של החולה כולל יתר לחץ דם, היפרליפידמיה, אירוע איסכמי חולף (5 שנים מוקדם יותר) והמטומה תת-דוראלית על-רקע חבלה (6 שנים מוקדם יותר). עוד ידוע על אריתרוציטוזיס אידיופטית מזה למעלה מעשרים שנים; בדיקות לאורך השנים הדגימו רמות אריתרופויאטין תקינות, ביופסיית מח עצם העידה על היפרצלולריות קלה, בדיקות למוטאציות JANK2 V617F ובאקסונים מספר 12 ו-13 היו שליליות, עם בדיקות אקו-לב וסונר כליות תקינות. לאחר האירוע האיסכמי החולף, החולה השלים הקזת דם לשמירה על המטוקריט מתחת ל-50%.

הטיפול התרופתי הקבוע של החולה כלל Losartan , Simvastatin , Atenolol , Aspirin ו-Levetiracetam . המטופל שלל חשיפה לאחרונה לתרופות אנטיביוטיות, לא בוצעו שינויים בתרופות והוא לא נטל תרופות ללא-מרשם, כולל משלשלים. הוא נהג לשתות שתי כוסות יין בשבוע ושלל עישון או שימוש בסמים. המטופל נשוי. אביו סבל ממחלת עורקים כלילית ואחותו מסרטן שד.

רשימת התרופות של המטופל אינה מספקת הסבר לשלשולים. אספירין עשוי לעודד או להחמיר קוליטיס מיקרוסקופית, שהינה גורם מוכר היטב לשלשול מימי כרוני.

אלכוהול עשוי להוביל ליציאות רכות בכמה  מנגנונים, כולל הפרעה בספיגת חומרי תזונה ונוזלים ועליה בהפרשות מרירית המעי, אך הצריכה המתונה של המטופל אינה מספקת הסבר לתסמינים הכרוניים.

בזמן שהותו בסרי לנקה, קיבל המטופל מרשם לטיפול ב-Omeprazole במינון 20 מ"ג ביום, אך הטיפול לא הקל משמעותית על כאבי הבטן או השלשולים. בארצות הברית, רופא המשפחה שלו הפסיק את הטיפול התרופתי (לאחר כחודשיים) עם החמרה בכאב ובשלשולים.

בדיקת גסטרוסקופיה הדגימה עדות ל-GERD קל, ללא כיבים או זיהום בהליקובקטר פילורי.  החולה פנה לחדר המיון פעמיים בשל כאבי בטן, התייבשות ונזק כלייתי חד. בשני המקרים, טופל בנוזלים דרך הוריד ושוחרר לביתו. בדיקת PCR (Polymerase Chain Reaction ) של דגימת צואה הייתה שלילית לרעלן של Clostridium difficile . לא זוהו ביצים או טפילים בדגימת צואה. לא נערכו בדיקות צואה אחרות. לאחר הביקור השני בחדר המיון, הוחל טיפול ב-Rifaximin ופרוביוטיקה, בחשד לגדילת-יתר של חיידקים במעי הדק. החולה הופנה לגסטרואנטרולוג.

מעכבי תעלות מימן מלווים בסיכון מוגבר לקוליטיס מיקרוסקופית וזיהום ב-Clostridium difficile ; עם זה,, Omeprazole אינו החשוד הסביר במקרה זה, שכן השלשולים דווקא החמירו לאחר הפסקת התרופה. GERD עשוי לעמוד בבסיס התלונות על כאב אפיגסטרי, אך לא מספק הסבר לשלשול כרוני. מחלת Whipple's Disease עקב זיהום ב-Tropheryma whipplei עשויה להוביל לשלשול כרוני ולירידה במשקל; עם זאת, בהעדר כאבים מפרקים נודדים טרם השלשולים, האבחנה אינה סבירה. שלשול מימי כרוני ניתן לסיווג כאוסמוטי או סקרטורי ע"י חישוב פער אוסמוטי בצואה.

יש להשלים בדיקת קולונוסקופיה, תוך השלמת ביופסיות גם במידה שהמראה של המעי הגס תקין, בשאלה של קוליטיס מיקרוסקופית, קוליטיס אאזנופילית ועמילואידוזיס.

המטופל שב לחדר המיון בפעם השלישית בשל המשך התסמינים ואושפז לבית החולים. החולה היה ללא חום ולחץ הדם עמד על 102/67 מ"מ כספית, עם קצב לב של 60 פעימות לדקה. בבדיקתו הייתה עדות לריריות יבשות, אך בדיקת הלב, הריאות, העור ומערכת השריר-שלד הייתה תקינה. הבטן הייתה רכה, לא-רגישה, לא-מורחבת. בדיקות הדם הצביעו על ספירה לבנה של 10,960 תאים לממ"ק עם דיפרנציאל תקין, המוגלובין של 18.9 גרם/ד"ל וספירת טסיות של 167,000 תאים לממ"ק. ריכוז הנתרן בדם עמד על 126 מ"מול/ליטר, אשלגן של 3.9 מ"מול/ליטר, כלור 85 מ"מול/ליטר וביקרבונט של 28 מ"מול/ליטר, ריכוז BUN עמד על 14 מ"ג/ד"ל ורמת קריאטינין עמדה על 1.8 מ"ג/ד"ל. רמת חלבון כולל בדם נמדדה 7.9 גרם/ד"ל (בטווח התקין) עם אלבומין של 4.4 גרם/ד"ל. בדיקה כמותית של אימונוגלובולינים בדם הייתה תקינה. רמות אנזימי כבד ובילירובין היו תקינות. ליפאז נמדד 137 יחידות/ליטר (טווח תקין של 16-63), אך ירד ל-84 יחידות/ליטר לאחר נוזלים דרך הוריד. שקיעת הדם נמדדה 3 מ"מ בשעה (בטווח התקין) ורמות CRP היו גם כן תקינות. בדיקת השתן דווחה כתקינה.

ככל הנראה היפוולמיה עומדת בבסיס ההיפונתרמיה והנזק הכלייתי החד. ההמוגלובין המוגבר נובע ככל הנראה מריכוז המוגלובין משני להתייבשות בחולה עם אריתרוציטוזיס אידיופטית. רמות אימונוגלובולינים תקינות שוללות CVID (Common Variable Immunodeficiency ), שיכולה להתייצג כשלשול כרוני, אך אינה סבירה לאור גיל המטופל. אין ביטויים מחוץ למערכת העיכול של מחלת מעי דלקתית.

לאחר החייאת נוזלים, חלפה ההיפונתרמיה וריכוז ההמוגלובין והקריאטינין ירדו ל-15.9 גרם/ד"ל ו-1.1 מ"ג/ד"ל, בהתאמה.

בדיקת גסטרוסקופיה חוזרת הדגימה דלקת של הוושט ושל הקיבה, ללא כיבים או זיהום בהליקובקטר פילורי. בדיקת קולונוסקופיה הייתה תקינה. אולטרה-סאונד של הבטן הדגים מסה עגולה בגודל 2.2 ס"מ בכבד. בדיקת MRI אישרה מסה יחידה בכבד, עם האדרת חומר הניגוד, המרמזת ל-HCC (Hepatocellular Carcinoma ). רמות AFP (Alpha-Fetoprotein ), CEA (Carcinoembryonic Antigen ) ו-CA 19-9 לא היו מוגברות.

מסות שפירות בכבד כוללות אדנומה, המנגיומה ו-FNH (Focal Nodular Hyperplasia ). המסות הממאירות הנפוצות בכבד כוללות גרורות, HCC וכולנגיוקרצינומה. לא היו מאפיינים גופניים, ביוכימיים או הדמייתיים של שחמת כבד, שהינה מצב מקדים נפוץ ל-HCC . עם זאת, אבחנה זו סבירה יותר מגרורות לאור נוכחות נגע עגול ובודד עם מאפיינים ספציפיים בבדיקת MRI . זיהום כבדי ב-Entamoeba histolytica אינו סביר לאור השלשול המיימי, הממצאים ההדמייתיים והעדר חום.

מסה תוך-בטנית בשילוב עם שלשול כרוני מעלה את החשד לגידול נוירו-אנדוקריני דוגמת קרצינואיד, גסטרינומה, או VIPoma (Vasoactive Intestinal Peptide-secreting tumor ). גידולי קרצינואיד מתפתחים לרוב במעי הדק. גרורות לכבד עשויות להוביל לתסמונת קרצינואיד עקב הפרשת תוצרי גידול פעילים ישירות למערכת הדם הסיסטמית, וכך לעקוף את האינאקטיבציה בכבד. VIPoma לרוב מתבטאת כמסה בלבלב. העדר כיבים בבדיקה אנדוסקופית יוצא כנגד הסבירות כי מדובר בגסטרינומה. יש למדוד רמות 5-HIAA בשתן ורמות גסטרין, VIP ו-Chromogranin A בדם.

הכאב והבחילות של המטופל חלפו עם טיפול נוגד-בחילה והחולה שוחרר מבית החולים. במהלך השבוע שלאחר מכן, השלשולים נמשכו, עם הישנות בחילות וכאב אפיגסטרי, כך שפנה בפעם הרביעית לחדר המיון ואושפז שוב לבית החולים. בדיקות חוזרות לרעלן Clostridium difficile ולביצים וטפילים היו שליליות.

תרבית צואה הייתה שלילית לפתוגנים ו-CMV . בדיקת אנטיגנים בצואה לזני E. coli המייצרים רעלן Shiga-like Toxin ו-Giardia היו שליליות, כמו גם צביעות ל-Cryptosporidium , Cystoisospora ו-Microsporidium .  בדיקת PCR ל-T. whipplei הייתה שלילית. החולה סירב לבדיקת HIV . ריכוז שומן בצואה ורמות Elastase היו תקינות. בדיקות סרולגיות למחלת צליאק היו שליליות.

רמות 5-HIAA באיסוף שתן היו תקינות. רמות VIP וסרטונין בדם היו תקינות. רמת גסטרין עמדה על 2,678 פיקוגרם/מ"ל (ערך תקין הוא קטן מ-100) ורמת Chromogranin A עמדה על 144 ננוגרם/מ"ל (ערך תקין הוא קטן מ-15).

גורמים נפוצים להיפר-גסטרינמיה משנית כוללים תרופות לדיכוי הפרשת חומצה ודלקת אטרופית של הקיבה על-רקע אוטואימוני. היפר-גסטרינמיה ראשונית נובעת מגידול מפריש-גסטרין. גסטרינומה (Gastrinoma , או תסמונת Zollinger-Ellison ) עשויה לספק הסבר לכאבי הבטן, השלשולים והמסה בכבד, אם כי בד"כ ישנם כיבים פפטיים. בדיקת pH של הקיבה בצום של מתחת ל-2 נדרשת לשלילת היפר-גסטרינמיה משנית.

שאיבת תוכן קיבה בצום הדגימה נוזל צלול עם pH של 1 (טווח תקין, 1-4). בדיקת FDG PET הדגימה קליטה בשל המסה בכבד, ללא קליטה מחוץ לכבד. בדיקת מיפוי עם Octreotide הדגימה קליטה חזקה מקבילה למסה בכבד וקליטה עדינה בצומת תריסריון-ג'ג'ונום. בדיקת אנטרוסקופיה שהורחבה להכללת הג'ג'ונום ובדיקת אולטרה-סאונד אנדוסקופית שהורחבה למעבר תריסריון-ג'ג'ונום לא הדגימו גידול במעי.

נלקחה ביופסיה מהמסה כבד וצביעות אימונו-היסטוכימיות הדגימו תאים עם ביטוי בולט של Chromogranin A וגסטרין, מממצאים התואמים לגסטרינומה.

רמות הגסטרין הגבוהות, רמות pH נמוכות בקיבה, תוצאות בדיקות ההדמיה ותוצאות הביופסיה תאמו כולם לאבחנה של גסטרינומה. המיקום הראשוני של הגידול לא היה ברור.

יש לשקול אבחנה של MEN1 (Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 ) בחולים עם גסטרינומה. עם זאת, התסמונת אינה סבירה לאור גיל המטופל, העדר סיפור משפחתי של גידולים אנדוקריניים ורמות סידן תקינות. היפרקלצמיה עקב היפרפאראתירואידיזם ראשוני קיימת במרבית החולים עם MEN1 .

הותחל טיפול שכלל מעכבי תעלות מימן, פעמיים ביום, בשילוב עם Loperamide , עם הטבה בכאבי הבטן והשלשולים. הגידול מוקם בצומת הוריד הפורטאלי הראשי ודחק את וריד הכבד האמצעי, כך שהסרה ניתוחית הוגדרה כפרוצדורה בסיכון גבוה. החולה סירב לניתוח והשלים כימו-אמבוליזציה של העורק בצנתור. חודש לאחר ההתערבות, רמות הגסטרין בדם ירדו ל-950 פיקוגרם/מ"ל. שלושה חודשים לאחר הפעולה חלפו השלשולים וכאבי הבטן ומשקל החולה עלה מ-68 ל-72 ק"ג.

החולה עבר לקבלת טיפול במרכז רפואי אחר. הוא השלים קריו-אבלציה של שארית הגידול שזוהתה בבדיקת MRI . חודשיים לאחר מכן, בדיקת MRI נוספת הדגימה התפשטות נוספת של הגידול, אשר טופלה באבלציה של גלי מיקרו. שנה לאחר האבחנה הראשונית, בדיקת Gallium-68-Dotate PET-CT הדגימה קליטה במסה בגודל 1.8 סנטימטרים בסמוך לנגע בכבד שטופל בעבר – ממצא המרמז להישנות או מחלה שיירית – אך ללא קליטה במעי. עוד זוהתה קליטה חשודה לפיזור גרורתי בקשרית לימפה מסביב לוריד הפורטאלי בגודל 1.5 סנטימטרים ובחלק הקדמי של עצם הכסל הימנית. בעת בדיקת PET-CT , החולה לא סבל מתסמינים במערכת העיכול והיה תחת טיפול צוות רב-מקצועי.   

N Engl J Med 2018; 378:73-79

סגור חלון