Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/11/2018 היפרפאראתירואידיזם ראשוני: דיון מקרה וסקירת עדכון מה-NEJM (שאלת CME)


באישה בת 57 שנים זוהתה בבדיקת דם שגרתית רמת סידן בצום של 10.8 מ"ג/ד"ל (2.70 מ"מול/ליטר; טווח תקין 9.0-10.2 מ"ג/ד"ל או 2.24-2.56 מ"מול/ליטר). בבדיקת דם חוזרת לאחר שבוע, ריכוז הסידן עמד על 10.5 מ"ג/ד"ל, ריכוז הזרחן עמד על 2.4 מ"ג/ד"ל, קצב פינוי כלייתי היה תקין, ריכוז החלבון בדם עמד על 7.0 גרם/ליטר וריכוז אלבומין עמד על 4.0 גרם/ליטר. רמת PTH (Parathyroid Hormone) בדמה עמדה על 95 פיקוגרם/מ"ל (טווח תקין, 20-65). החולה דיווחה על מנופאוזה מגיל 54 שנים, שללה היסטוריה של שברים או אבני כליות ושללה סיפור משפחתי של היפרקלצמיה. אימה סבלה משבר ירך לאחר שהחליקה ונפלה בגיל 70 שנים.

כיצד יש להעריך ולטפל במקרה זה?

הבעיה הקלינית
במערכות בריאות עתירות משאבים, שבהם בודקים רמות סידן באופן שגרתי, חולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני מתייצגים לרוב עם היפרקלצמיה בדרגה קלה-עד-בינונית ורמות PTH לא-מדוכאות או גבוהות. שכיחות מצב זה בארצות הברית נעה סביב 23 מקרים ל-10,000 שנות-אדם בנשים ו-8.5 מקרים ל-10,000 שנות-אדם בגברים, עם היארעות של 66 מקרים ל-100,000 שנות-אדם בנשים ו-25 ל-100,000 שנות-אדם בגברים.  בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ורמות סידן תקינות בדם (Normocalcemic Hyperparathyroidism) ניתן לזהות ערכי סידן תקינים בדם באופן עקבי, עם שכיחות נמוכה יותר של ערכי סידן גבוהים בשתן, בהשוואה לחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני, אך הם אינם מוגנים מפני סיבוכי המחלה בשלד. באחד המחקרים בארצות הברית של חולים עם היפרקלצמיה בדרגה קלה-עד-בינונית, כ-50% השלימו טיפול ניתוחי. במהלך 15 שנות מעקב, 30-40% מהנותרים בסופו של דבר נותחו. במקומות עם משאבים מוגבלים, חולים מתייצגים עם מחלה בשלב מתקדם יותר.
ב-80% מהמקרים של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, ניתן לזהות אדנומה יחידה בבלוטת פאראתירואיד, ב-10-11% ניתן לזהות יותר מאדנומה אחת ובפחות מ-10% ישנה היפרפלזיה של כל ארבע הבלוטות. קרצינומה של הפאראתירואיד אחראית לפחות מ-1% מהמקרים של היפרפאראתירואידיזם.


תסמינים
במערכות בריאות עתירות משאבים, פחות מ-20% מהחולים מתייצגים עם תסמינים גלויים. לעיתים, החולים יתייצגו עם כאב משנית לשבר או לאבני כליות. ירידה במצב הכרה ו/או חולשה עצב-שריר אינם נפוצים ולרוב נובעים מהיפרקלצמיה חמורה משנית לאדנומה גדולה, או במקרים נדירים, קרצינומה של בלוטת יותרת התריס. היפרקלצמיה בינונית-עד-חמורה עשויה להוביל להופעת עצירות והינה גורם סיכון לדלקת בלבלב. התייבשות וחוסר-ניידות עלולים להחמיר היפרקלצמיה. במקרים של תסמונת MEN-1 (Multiple Endocrine Neoplasia) ייתכנו גידולי פאראתירואיד עם גסטרינומה ומחלת כיב פפטי.


סיבוכים
א) התקדמות ביוכימית – במרבית החולים ללא-תסמינים, פרופיל בדיקות הדם והשתן נותר יציב במשך שנים. עם זאת, בחלק מהמקרים תתכן החמרה ברמות הסידן בדם, אשר לעיתים תצדיק הפניית החולים להתערבות ניתוחית.
ב) אובדן עצם וסיכון לשברים – פגיעה בבריאות השלד הינה מרכיב חשוב במקרים של היפרפאראתירואידיזם. מסת העצם לרוב יורדת, אם כי לאט יחסית, בחולים עם היפרפאראתירואידיזם. במהלך מעקב בן 15 שנים במחקר תצפיתי, צפיפות העצם בעמוד השדרה נותרה שמורה, בעוד שבצוואר הירך ובעצם הרדיוס חלה ירידה איטית. אעפ"י כן, מחקרים הוכיחו סיכון מוגבר לשברים בעמוד שדרה, בשורש כף יד, בצלעות ובאגן. לא ברור אם יש סיכון מוגבר לשברי ירך.
ג) אבני כליות – במקרים של היפרפאראתירואידיזם קל, התפקוד הכלייתי אינו נפגע. אבני כליות סימפטומטיות הן פחות נפוצות מבעבר, לפחות במערכות בריאות עתירות משאבים. שיעורי ההימצאות המשוערים של אבני כליות שזוהו בבדיקות הדמיה נעו בין 7-20%.
ד) מחלה נוירו-פסיכיאטרית – דיכאון, חרדה וקשיי ריכוז וזיכרון מופיעים לעיתים קרובות בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני. עם זה, הפתוגנזה של הפרעות אלו בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני אינה ברורה.
ה) מחלות לב וכלי דם – היארעות יתר לחץ דם, שינויים במסת ובתפקוד חדר שמאל, ושינויים לבביים שליליים אחרים נפוצים יותר בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני, בהשוואה לאוכלוסיה הכללית. מחקרים תצפיתיים דיווחו על סיכון מוגבר לתמותה מכל-סיבה ותמותה עקב מחלות לב וכלי דם באוכלוסיה זו.


גישות ועדויות
אבחנה והערכה
מעבר לרמות סידן שהן בד"כ גבוהות ומלוות ברמות PTH שאינן מדוכאות באופן הולם, רמות ויטמין D הן לרוב בטווח התקין או בחלק התחתון של הטווח התקין בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני.  יש להבחין בין מצבי היפרפאראתירואידיזם ראשוני מגורמים משניים לעליית PTH. היפרפאראתירואידיזם שניוני הינו תגובה פיזיולוגית לרמות סידן נמוכות בדם, כפי שקיים עם חסר ויטמין D, הפרעות ספיגת סידן במעי או מחלת כליות כרונית. היפרפאראתירואידיזם שלישוני מופיע בחלק מהחולים עם מחלת כליות בשלב סופני, כאשר היפוקלצמיה כרונית, היפרפוספטמיה והפרעה בייצור ויטמין D פעיל הובילו להיפרפלזיה של בלוטות פאראתירואיד ובסופו של דבר להיפרקלצמיה.


הפרעות גנטיות אחדות לא-נפוצות גם עשויות להוביל להיפרפאראתירואידיזם:

•  FHF Type 1 (Familial Hypocalciuric Hypercalcemia) – במקרים אלו ישנה עליה מתונה ברמות סידן בדם וכמות סידן נמוכה בשתן. חולים אלו לרוב לא נדרשים לטיפול.
• MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) - היפרפאראתירואידיזם משנית להיפרפלזיה של ארבע בלוטות פאראתירואיד יכול להופיע בתסמונות MEN-1 או MEN-2.
• Hyperparathyroidism Jaw Tumor Syndrome – בחולים אלו לרוב ההיפרקלצמיה חמורה יותר, בהשוואה למחלה ספוראדית. חולים אלו בסיכון מוגבר להישנות מחלה ולקרצינומה של פאראתירואיד.
בתסמונות גנטיות אלו חשוב להשלים היסטוריה משפחתית מפורטת ובדיקה גנטית בהתאם לצורך.

טיפול ארוך-טווח בליתיום עשוי להוביל לתמונה קלינית שאינה ניתנת להבחנה מהיפרפאראתירואידיזם. למרות שתיאזידים לעיתים קרובות מוזכרים כגורם המחמיר היפרקלצמיה בחולים עם היפרפאראתירואידיזם, ייתכן כי לא כך הדבר במקרים של מחלה קלה.

לאחר אבחנת היפרפאראתירואידיזם, במידה שקיים חשש קלינית בנוגע לאבני כליות, יש להשלים סונר בטן. איסוף שתן לסידן במהלך 24 שעות עשוי לסייע בהערכת הסיכון להתפתחות אבנים. ההשפעות של היפרפאראתירואידיזם על צפיפות העצם נבחנות בבדיקת צפיפות עצם של עמוד השדרה, הירך ושליש דיסטאלי של הרדיוס, שהינו אתר עתיר קורטקס ורגיש במיוחד להשפעות היפרפאראתירואידיזם.

טיפול ניתוחי
ניתוח נותר הטיפול הדפיניטיבי היחיד במצבי היפרפאראתירואידיזם. ההנחיות ממליצות על ניתוח במקרים שבהם רמות סידן בדם הן מעל 10.0 מ"ג/ד"ל מעבר לטווח העליון של הנורמה, בחולים מתחת לגיל 50 שנים ובגברים ונשים סביב-מנופאוזה או לאחר-מנופאוזה מעל גיל 50 עם מדדי T-score של 2.5- ומטה בצפיפות עצם, או אלו לאחר שבר אוסטיאופורוטי. קצב פינוי גלומרולארי של מתחת ל-60 מ"ל/דקה, אבני כליות וריכוז סידן בשתן של מעל 400 מ"ג/יום (בפרט בליווי מדדים ביוכימיים בשתן המעידים על סיכון מוגבר ליצירת אבנים) נחשבים כל אחד התוויה לניתוח. בחולים עם היפרפאראתירואידיזם וערכי סידן תקינים בדם (Normocalcemic Hyperparathyroidism), קריטריונים אלו תקפים, למעט הקריטריון של ריכוז הסידן בדם.
למרות שלא נדרשת בדיקת הדמיה לביסוס האבחנה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני, יש ארבעה אמצעי הדמיה זמינים למיקום הגורם.
החלמה ניתוחית מלווה בעליה במדדי מסת עצם בהיקף של 2-4% במהלך השנה הראשונה לאחר ניתוח. לכן, חשוב להשהות לאחר-ניתוח טיפול נוגד ספיגת עצם (למעט במקרים חמורים) עד שתתברר דרגת השיפור במסת העצם. לאחר הניתוח תתכן ירידה בסיכון לשברים, סיכון מופחת להעברת אבני כליות וירידה ברמות הסידן בשתן.


טיפול תרופתי
בחולים המסרבים לניתוח, או שאינם מועמדים להתערבות ניתוחית, טיפולים תרופתיים משמשים לאיזון רמות הסידן בדם, מחלת עצם ורמות סידן גבוהות בשתן. ההנחיות למעקב רפואי כוללות בדיקה שנתית של רמות הסידן בדם ומדידות חוזרות של צפיפות העצם כל שנה או שנתיים, עם צילומי עמוד-שדרה או הערכת שברי חוליות במקרה של אובדן גובה או תסמינים אופייניים. בדיקת הדמיה של הכליות ואיסוף שתן 24 שעות לפרופיל ביוכימי של השתן ישמשו להערכת הסיכון להתפתחות אבני כליות והם מומלצים בכל שנה בחולים עם היסטוריה של אבני כליות או נוכחות של אבני כליות.

על המטופלים להקפיד על צריכה מספקת של סידן בתזונה ורמות ויטמין D בטווח של 20-30 ננוגרם/מ"ל, עם מתן תוספים במידת הצורך.
טיפול ב-Cinacalcet מסייע בהפחתת רמות הסידן ורמות PTH בדם בחולים עם היפרפאראתירואידיזם ראשוני, אך ללא השפעה משמעותית על אובדן עצם.
טיפול נוגד-ספיגה משמש לשיפור מסם העצם בעמוד השדרה ובצוואר הירך, אך אינו מסייע בתיקון היפרקלצמיה או היפרפאראתירואידיזם.
טיפול בתיאזידים הפחית משמעותית את ריכוז הסידן בשתן ורמות PTH בדם, ללא העלאת ריכוז סידן בדם. מאחר שהפחתת ריכוז סידן בשתן מפחיתה את הסיכון לאבני כליות, יש לשקול טיפול זה במקרים של רמות סידן גבוהות בשתן בחולים בסיכון לאבני כליות. עדיין מומלץ לעקוב בזהירות אחר רמות הסידן בדם.


מסקנות והמלצות
החולה המתוארת במקרה הזה, סובלת מהיפרפאראתירואידיזם קל לאור ההיפרקלצמיה הקלה, התפקוד כלייתי התקין והעדר סיבוכים. החולה בסיכון גבוה לאוסטיאופורוזיס, לאור הסיפור המשפחתי של שבר אוסטיאופורוטי, היותה לאחר-מנופאוזה ומחלת פאראתירואיד. לכן, במידה שצפיפות העצם תעיד על אוסטיאופורוזיס באחד האתרים, אזי ניתן להמליץ על ניתוח. עדות הדמייתית לאבני כליות או ריכוז סידן בשתן של  יותר מ-400 מ"ג/יום, בפרט בליווי היפראוקסלוריה או היפוציטראטוריה, יובילו להפניה לניתוח.
במידה שלמטופלת אין התוויות לניתוח כעת או מעדיפה טיפול תרופתי, אזי יש להמליץ על דיאטה עם כמות מספקת של סידן ושימוש בתוספי ויטמין D, במידת הצורך, לשמירה על ריכוז ויטמין D בטווח 20-30 ננוגרם/מ"ל. יש להדגיש את חשיבות השתייה ולעודד פעילות גופנית סדירה. במידה שריכוז הסידן בשתן עולה על 400 מ"ג/יום, יש לשקול מתן תיאזידים. במידה שצפיפות העצם היא בטווח של אוסטיאופורוזיס, יש לדון בנושא טיפול נוגד-ספיגה. יש לעקוב אחר המטופלת בכל שנה להערכת תסמינים ופרופיל ביוכימי, לחזור על אולטרה-סאונד כליות אם יופיעו תסמינים המרמזים לאבני כליות. בתלות בצפיפות העצם ובשאלה אם הותחל טיפול נוגד-ספיגה, יש לשוב על בדיקת צפיפות עצם לאחר שנתיים.


N Engl J Med 2018;379:1050-9

סגור חלון