Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 09/05/2021  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

01/01/2019 אנמיה אפלסטית – סקירת עדכון מה-NEJM (שאלת CME)

אנמיה אפלסטית הינה מחלה עם היסטוריה ארוכה, כאשר המקרה הראשון פורסם כבר בשנת 1888. בעוד שבעבר היה מדובר במחלה איומה, מסתורית, שלרוב הופיעה בפתאומיות באנשים צעירים, והיא ניתנת כיום לטיפול כמעט בכל המקרים. הבנת הפתופיזיולוגיה של אנמיה אפלסטית סייעה בפיתוח טיפולים יעילים. תסמונות כשל מח עצם נקשרו עם זיהום נגיפי ורעלנים סביבתיים, מוטאציות גנטיות תורשתיות ונרכשות, אירועים מוקדמים בהתפתחות לויקמיה והמטופויאזיס של הזדקנות רגילה.

הגדרות

ההיסטוריה הארוכה של אנמיה אפלסטית הובילה לטרמינולוגיה מבלבלת. במרבית החולים עם אנמיה אפלסטית יש פנציטופניה, עם ספירה נמוכה של טסיות, תאים לבנים ותאי דם אדומים. המונח "אפלסטית" מתייחס לכישלון מח העצם לייצר תאי דם וכשלון המטופויאטי הינו התוצאה הסופית של מנגנונים פתופיזיולוגיים שונים.

אבחנה

מח העצם השומני עדיין מהווה את המאפיין האבחנתי הבסיסי לאנמיה אפלסטית, אך ניתן להשלים בדיקות מתוחכמות בכדי להבחין בין ההפרעות הפתופיזיולוגיות השונות ולהבחין בין מחלות דומות, שלעיתים חופפות, במסגרת האבחנה המבדלת.  אבחנה נכונה נדרשת למתן טיפול הולם ויעיל.

כשל מח עצם קונסטיטוציונאלי לעומת כשל נרכש

בדיקות סקר גנטיות משלימות בדיקות תפקודיות לאנמיה מסוג פאנקוני (Fanconi Anemia) והפרעות בטלומרים (קצוות כרומוזומים). עם זאת, בדיקות סקר נרחבות כרוכות בעלויות גבוהות יותר והתוצאות עשויות שלא להיות זמינות לרופא לאורך כמה שבועות.

 בדיקות סקר לכ-50 גנים הגורמים לכשל מח עצם קונסטיטוציונאלי הן חשובות במיוחד במקרים של פנציטופניה כרונית ובינונית, תרומבוציטופניה ואנמיה מאקרוציטית; בילדים ומתבגרים; ובחולים בהם נכשל טיפול לדיכוי חיסוני. בחולים עם פאנציטופניה חמורה, ללא היסטוריה משפחתית, מאפיינים קליניים או עדות לכשל איבר מעבר למח העצם, בדיקות הסקר לא צפויות להיות חיוביות. בדיקות מסחריות מדווחות על מוטאציות "פתוגניות", קביעה המבוססת על שינויים בחומצות אמינו ומיקומן בגן, ודורשות הערכה של הספרות לזיהוי המתאם בין הגנוטיפ והפנוטיפ. עוד רצוי להשלים קורלציה בין בדיקות סקר גנטיות ובין בדיקות תפקודיות.

תסמונת מיאלודיספלסטית היפו-פלסטית לעומת אנמיה אפלסטית

מוטאציות נרכשות מזוהות בבדיקות סקר גנטיות של גנים עם מוטאציות חוזרות בחולים עם MDS (Myelodysplastic Syndrome) ו-AML (Acute Myeloid Leukemia). בדיקות אלו חשובות מאוד כאשר עולה חשד לתסמונת מיאלודיספלסטית (MDS). מראה מח העצם עשוי להעלות חשד לתסמונת מיאלודיספלסטית היפו-פלסטית. בדיקות גנטיות עשויות להיות שימושיות, מאחר וישנן מוטאציות האופייניות לתסמונת מיאלודיספלסטית ולא לאנמיה אפלסטית. עם זאת, הדפוס הגנטי של תסמונת מיאלודיספלסטית היפו-פלסטית הוא גם דומה לדפוס באנמיה אפלסטית וגם שונה מהדפוס הנפוץ או מזה של חולים עם תסמונת מיאלודיספלסטית ללא היפופלזיה.

 

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria PNH לעומת אנמיה אפלסטית

 בדיקת סקר ל-PNH מבוצעת באמצעות Flow Cytometry. במקרים של PNH המוליטי קלאסי, צבר התאים גדול.  גודלו מצוי במתאם עם סיכון מוגבר לקרישי דם ורידיים קטסטרופאליים ומהווה התוויה לטיפול ב-Eculizumab, הפועלת כנגד מערכת המשלים ומתקנת המוליזה תוך-כלית ויעילה במניעת קרישי דם. בחולים עם אנמיה אפלסטית, צבר התאים לרוב קטן ונדרש ניטור, אך ללא צורך בטיפול.

טיפול

השתלת מח עצם

החלפת מח עצם שכשל עשויה להביא לריפוי המחלה הבסיסית.

במקרים של אנמיה אפלסטית על-רקע פעילות מערכת החיסון בחולים צעירים, השתלה הינה תמיד הטיפול המועדף. כאשר השתלה מבוצעת זמן קצר לאחר האבחנה ומקורה מאח תורם מתאים, התוצאות מצוינות, עם הישרדות ארוכת-טווח של מעל 90% בילדים ומעל 80% במתבגרים. למרות שהשתלה מאחאים הפכה נפוצה יותר במבוגרים, התוצאות לא השתפרו במהלך מספר עשורים, עם שיעורי הישרדות של כ-50% בקרב מושתלים מעל גיל 40 שנים וסיכון יחסי לתמותה שהוא גבוה כמעט פי שלוש, בהשוואה לילדים.

השתלה שמקורה ממח העצם עדיפה על דם היקפי, מאחר והסיכון לתגובת שתל כנגד מאחסן גבוה יותר עם האחרונה. למרבית החולים אין אח/ות מתאימים לתרומה, אך מאגרי תורמים גדולים מספקים אפשרות להתאמת HLA מתורם שאינו קרוב-משפחה.

השתלת דם טבורי זכתה להצלחה בטיפול באנמיה אפלסטית, בעיקר בילדים, עם שיעורי הישרדות המתקרבים ל-90%. שיעורי תגובות שתל כנגד מאחסן הם נמוכים. החסרונות העיקריים של תרומה זו כוללים קליטה מאוחרת ונויטרופניה ממושכת. חלק מהפרוטוקולים משלבים דם טבורי עם מח עצם מתורם לא-תואם.

בכל משפחה ניתן לזהות תורם התואם במחצית מהמרכיבים למטופל. מאחר שהבדל באנטיגן יחיד עשוי להביא להבדלים בתוצאות ההשתלה, גישות שונות שימשו לטיפול במצבים אלו. התוצאות של הגישות הללו מבטיחות, אך בשל המספר הקטן של מקרים מדווחים וחוסר מידע על אודות התוצאות ארוכות הטווח, עדיין מדובר בהליך ניסיוני בארצות הברית ואירופה.

דיכוי חיסוני

בשנים הראשונות של השתלת מח עצם, מקרים של החלמה אוטולוגית של מח עצם למרות כשלון השתל רמזו להשפעה אפשרית של השימוש ב-Antilymphocyte Globulin במשטרי ההכנה להשתלה.

 בשילוב עם Cyclosporine, מתן ATG הוביל לתגובה המטולוגית בכשני-שלישים מהחולים. אפילו בחולים עם תגובה לטיפול, ספירות הדם לרוב אינן חוזרות לערכים תקינים. הישנות צפויה ב-30-60% מהחולים ולרוב היא מגיבה היטב לדיכוי חיסוני נוסף, אך נדרשות שנים רבות של טיפול ב-Cyclosporine. התגובות והתוצאות טובות יותר בילדים, בהשוואה למבוגרים.

גירוי תאי גזע

 ניסיונות רבים לשיפור ATG ע"י תוספת אנדרוגנים, G-CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor), Mycophenolate Mofetil, או Sirolimus, לא הובילו לשינויים בשיעורי התגובה או בתוצאות ארוכות הטווח. גורמי גדילה המטופויאטים אינם יעילים במקרים של אנמיה אפלסטית.

Eltrombopag, מרכיב סינתטי הדומה ל-Thrombopoietin, הדגים פעילות בחולים עם אנמיה אפלסטית עמידה לטיפול. הטיפול אושר לשימוש בחולים עם אנמיה אפלסטית חמורה ועמידה והוגשה בקשה למנהל המזון והתרופות האמריקאי לאישור הטיפול בשילוב עם תכשירים לדיכוי חיסוני כטיפול ראשוני לאנמיה אפלסטית.

אנדרוגנים

אנדרוגנים שימשו זמן רב כטיפול לתסמונות כשל מח עצם. למרות שלרוב אלו הרבה פחות יעילים מגישות לדיכוי חיסוני במקרים של אנמיה אפלסטית חמורה, אנדרוגנים מהווים את הטיפול הסטנדרטי במקרים רבים של תסמונות קונסטיטוציונאליות. הורמוני מין מעלים את הביטוי של גנים של Telomerase בתרביות תאים ובעכברים. במחקר שפורסם באחרונה, מינון גבוה של Danazol, אנדרוגן סינתטי, הוביל לשיפור ספירות הדם בחולים עם מחלת טלומרים.

מסקנות

ההתפתחות וההבנה של הטיפול באנמיה אפלסטית מהווים סיפור הצלחה של אנשי המעבדה והקליניקה, עם השלכות שהן מעבר לכשל מח עצם. הגורמים לאנמיה אפלסטית כוללים רעלנים סביבתיים, זיהומים נגיפיים ספציפיים וגנים שונים. השתלת מח עצם עשויה לסייע בכל הסוגים של כשל מח עצם.

N Engl J Med 379;17:1643-1656

 

סגור חלון