האוכלוסייה היהודית האשכנזית כוללת פרטים שמוצאם באירופה המרכזית והמזרחית. כמו בכל התפוצות היהודיות האחרות ניתן לזהות את אבותיהם של היהודים האשכנזים עד לימי הביניים, החל בערך לפני 2000 – 3000 שנים. בין המאות ה- 13 ל- 15, לאחר שגורשו מאירופה המערבית, התפשטו הקהילות היהודיות לכיוון מזרח, ובמיוחד לפולין, ליטא ורוסיה. היהודים האשכנזים חיו בקהילות סגורות, פיתחו שפה ייחודית היידיש, והתחתנו בקרב הקהילות שלהם. היהודים האשכנזים החלו כקהילות קטנות שגדלו מעשרה אחוזים מהאוכלוסייה היהודית העולמית במאה ה- 12 לתשעים אחוזים בשנות השלושים של המאה שעברה. לאחר השואה, שבמהלכה נרצחו כששה מיליונים יהודים אשכנזים, פחת גודל האוכלוסייה של היהודים האשכנזים באופן חד, ורוב הניצולים היגרו אל מחוץ לאירופה, בעיקר לארצות הברית ולישראל. האוכלוסיות הגדולות בעולם של יהודים אשכנזים חיים בישראל 44 אחוזים מכל היהודים, ובארצות הברית 39 אחוזים מכל היהודים. היהודים האשכנזים מהווים 50 אחוזים מהיהודים בישראל ו- 90 אחוזים מהיהודים בארצות הברית.  האוכלוסייה השלישית בגודלה של יהודים אשכנזים נמצאת בצרפת, ומהווה 3.5 אחוזים מכל היהודים בעולם. אוכלוסיית היהודים בצרפת כוללת בעיקר יהודים שמוצאם בצפון אפריקה, מרוקו, אלג’יריה, לוב וטוניסיה, והיהודים האשכנזים מהווים 40 אחוזים מהיהודים בצרפת.
הגנטיקה של אוכלוסיית היהודים האשכנזים נחקרה ביסודיות רבה. בגלל היסטוריה של אירועים המהווים צוואר בקבוק שמלווה בהתרחבות מהירה של אוכלוסייה, ליהודים האשכנזים יש מאפיינים גנטיים ייחודיים. השפעות מכוננות וכנראה סלקציה, גרמו להתפתחות של שכיחות גבוהה יחסית של תורשה מנדליאנית. לדוגמה, קיימת שכיחות גבוהה של מחלות אוטוזומליות רצסיביות, ושכיחות גבוהה של נשאים של אללים לפגיעות יתר מגידולי חזה ורחם.
רטיניטיס פיגמנטוזה לא סינדרומית הינה הדגנרציה הרטינלית התורשתית השכיחה ביותר. שכיחותה מוערכת כ- 1:5000 באירופה ובארצות הברית. לאחרונה, השכיחות של רטיניטיס פיגמנטוזה לא סינדרומית בקרב יהודים באזור ירושלים הוערכה בכ- 1:2230, בגלל שכיחות גבוהה של נישואין בתוך המשפחה ובתוך הקהילה. רטיניטיס פיגמנטוזה מאופיינת בתחילה בדגנרציה הדרגתית של הקנים ברשתית, שגורמת לעיוורון לילה, ובשלב מתקדם יותר, בדגנרציה של המדוכים שגורמת לאיבוד הראייה המרכזית עד כדי עיוורון. רטיניטיס פיגמנטוזה יכולה להיות מועברת בתורשה בכל הצורות המנדליאניות. התורשה של רטיניטיס פיגמנטוזה היא מאד הטרוגנית, ודווח על יותר מששים גנים שיכולים להיות אחראים להתפתחותה כאשר קורית בהם מוטציה. ההטרוגניות של הפנוטיפ של רטיניטיס פיגמנטוזה גם היא רבה עם טווח רחב ביותר של חומרה של הסימפטומים, אפילו בין בני משפחה אחת. מוטציות מכוננות founder mutations בשני גנים תוארו כסיבה שכיחה יחסית להתפתחות רטיניטיס פיגמנטוזה באוכלוסיות של יהודים אשכנזים: כניסה של Alu באקסון 9 של  male germ cell-associated kinase (MAK) ומוטציית מיסנס missense ב- .dehydrodolichol diphosphate synthase (DHDDS). בדיקות מעקב אחר שתי מוטציות אלה באוכלוסייה של חולי רטיניטיס פיגמנטוזה מצפון אמריקה הוכיחו שמוטציות אלה הן ייחודיות לאוכלוסיית היהודים האשכנזים ולא גילו כל הבדל משמעותי מבחינה סטטיסטית בין חולים הומוזיגוטיים למוטציית MAK לבין אלה שהיו הומוזיגוטיים למוטציית DHDDS. המגבלה של מחקר זה היא שהוא בדק מספר קטן יחסית של חולים ובטווח מוגבל של גילאים בין 29 ל- 64 שנים. גן ה- MAK מקודד סרין ותראונין פרוטאין קינז, אשר מתבטא באשך וברשתית. MAK מווסת את אורך הסיליה של הפוטורצפטורים של הרשתית ושל ה- subcompartmentalization שלהם. בדיקות הפלוטיפיות גילו שמוטציות MAK הייתה  מוטציה מכוננת בקרב יהודים אשכנזים. הפנוטיפ הקליני של חולים הומוזיגוטיים ל- Alu insertion ב- MAK הראה דמיון מסוים למאפיינים שתוארו ברטיניטיס פיגמנטוזה אוטוזומלית דומיננטית, עם שמירה לאורך זמן של הרשתית המרכזית וחדות ראייה טובה. ב- 11 חולים נוספים, מוטציות מיסנס ונונסנס אחרות בגן MAK גם היו קשורות לפנוטיפ יחסית קל של המחלה. ה- DHDDS  מקודד אנזים הקשור לביוסינתזה של דוליכול dolichol, שיש לו תפקיד מרכזי ב-  N-linked protein glycosylation. בבני אדם הדוליכולים כוללים בעיקר את הדוליכול 17, דוליכול 18, דוליכול 19 ודוליכול 20, כאשר הדוליכול 19 הוא השכיח ביותר. לאנשים הומוזיגוטיים ל- p.K42E יש דוליכול שונה וקצר יותר. אנליזה הפלוטיפית גילתה שמוטציית p.K42E הייתה מוטציה מכוננת ביהודים אשכנזים. הראו ש- DHDDS הוא גן גורם שכיח בקרב חולי רטיניטיס פיגמנטוזה בסביבות ירושלים. הפנוטיפ הקליני של חולים הומוזיגוטיים למוטציה p.K42E הינו בדרך כלל בתוך המנעד שתואר לעיתים שכיחות ברטיניטיס פיגמנטוזה אוטוזומלית רצסיבית. בנוסף למוטציות המכוננות שתוארו מקודם, דווח בעבר על מספר מוטציות נדירות ב- FAM161A, BBS2, CNGB1 ו- HGSNAT, הגורמות לרטיניטיס פיגמנטוזה בחולים יהודים אשכנזים, שכל אחת מהן אחראית למחלה במשפחה אחת או שתי משפחות.
המטרה של המחקר הנוכחי הייתה לבצע אפיון גנטי וקליני מקיף של אוכלוסייה גדולה של יהודים אשכנזים החולים ברטיניטיס פיגמנטוזה ולמצוא קורלציה גנוטיפית-פנוטיפית בחולים בעלי שני הגנים העיקריים הגורמים למחלה שנמצאו באוכלוסייה זו, ה- MAK וה- DHDDS. החוקרים היו מישראל ומארצות הברית, מהמרכז הרפואי של הדסה האוניברסיטה העברית בירושלים, מהמרכז הרפואי של אסף הרופא בצריפין, מהפקולטה לרפואה על שם סאקלר של אוניברסיטת תל-אביב, מהפקולטה לרפואה על שם רפפורט, הטכניון, חיפה, המרכז הרפואי על שם סוראסקי, תל אביב, ממכון העיניים Bascom Palmer של אוניברסיטת מיאמי בפלורידה, מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת דיוק בדרהם, צפון קרולינה, וממכון העיניים Scheie של אוניברסיטת פנסילבניה בפילדלפיה. במחקר נכללו חולים מ- 230 משפחות ממוצא יהודי אשכנזי. בוצע Sanger sequencing במטרה לגלות מוטציות מכוננות ספציפיות שידועות כשכיחות בקרב יהודים אשכנזים. בדיקת העיניים הייתה מקיפה וכללה בדיקות של חדות הראייה, שדות הראייה, ERG, ראיית צבעים, פונדוסקופיה קלינית, הדמיה של הרשתית באמצעות OCT, וצילומי פסאודוקולור ואוטופלורסצנס של הפונדוס. התוצאים העיקריים היו צורת התורשה והגן הגורם, תפקוד הרשתית כפי שהתבטא בחדות ראייה, שדות ראייה ו- ERG, והשינויים המבניים ברשתית כפי שהתבטאו בפונדוסקופיה קלינית, צילומי פונדוס ו- OCT.
הממצאים היו כלהלן: המוטציה הגורמת למחלה זוהתה ב- 37% מהמשפחות. המוטציה הגורמת לרטיניטיס פיגמנטוזה השכיחה ביותר הייתה Alu insertion in the male germ cell-associated kinase (MAK) gene שנמצאה ב- 39 אחוזים מהמשפחות עם גורם גנטי ידוע לרטיניטיס פיגמנטוזה). המוטציה השנייה בשכיחותה הייתה p.K42E in dehydrodolichol diphosphate synthase
(DHDDS) שנמצאה ב- 33 אחוזים. בנוסף לשתי אלה, נמצאו עוד מוטציות ב- 11 גנים אחרים הגורמות לרטיניטיס פיגמנטוזה.  ניתוח הסממנים הקליניים של חולים עם מוטציות בשני הגנים העיקריים הגורמים לרטיניטיס פיגמנטוזה גילה שהחולים עם MAK היו בעלי חדות ראייה ושדות ראייה טובים יותר בגילאים מתקדמים יותר בהשוואה לחולי DHDDS. הממצאים הפונדוסקופיים של חולי ה- DHDDS היו זהים לאלה של חולי MAK שהיו 20 עד 30 שנים מבוגרים יותר. החולים עם מוטציות DHDDS הופנו לבדיקת ERG בגילים צעירים יותר, והתגובה של המדוכים לא הייתה ניתנת לאיתור כבר בגיל צעיר בהרבה מאשר בחולי MAK. 
מסקנת החוקרים הייתה שאוכלוסיית היהודים האשכנזים שנבדקה הינה הגדולה ביותר שדווחה עד עתה והדגימה הבדל ניכר בגורמים הגנטיים של רטיניטיס פיגמנטוזה בהשוואה לאוכלוסיות אחרות. ההבדל היה בעיקר בשכיחות הגבוהה של תורשה אוטוזומלית רצסיבית ובהרכב המיוחד של הגנים הגורמים את המחלה. הגנים השכיחים ביותר שגורמים למחלה באוכלוסייה של היהודים ממוצא אשכנזי היו MAK ו- DHDDS, ואלה לא תוארו כגנים גורמים עיקריים באוכלוסיות אחרות. הממצאים הקליניים הראו שבאופן כללי, בחולים עם מוטציות בי-אלליות ב- MAK, התפתחה המחלה בגיל גבוה יותר, והייתה עם פנוטיפ קל יותר בהשוואה לחולים עם מוטציות בי-אלליות ב- DHDDS.

Kimchi A, Khateb S, Wen R, Guan Z, Obolensky A, Beryozkin A, Kurtzman S, Blumenfeld A, Pras E, Jacobson SG, Ben-Yosef T, Newman H, Sharon D, Banin E
Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa in the Ashkenazi Jewish Population
Genetic and Clinical Aspects
Ophthalmology 2018;125:725-734