מאמרי מערכת

הסטטינים; רובד הטיפול הבסיסי היעיל ביותר לטיפול בשומני הדם/ מאמר אורח מאת פרופ׳ שכטר

21/06/2021

מאת: פרופ' מיכאל שכטר, קרדיולוג בכיר, מנהל היחידה למחקרים קליניים, מערך הלב, חזה וכלי דם ע"ש לב לבייב, מרכז רפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר ויו"ר החוג לאפידמיולוגיה ומניעה קרדיווסקולרית באיגוד הקרדיולגי בישראל.

כולסטרול הינו גורם הסיכון המרכזי למחלות לב, שבץ מוחי וכלי דם, שהינן גורם התחלואה והתמותה העיקרי בעולם המערבי ובישראל בנשים ובגברים. כמחצית ממקרי המוות בעולם המערבי נגרמים כתוצאה ממחלות לב. עם הצטברות הידע הרפואי בתחום טרשת העורקים, גוברת ההכרה בחשיבות הטיפול ביתר כולסטרול להפחתה בתחלואה ותמותה אשר מקורם במערכת הקרדיווסקולארית.

לתרופות ממשפחת הסטטינים מקום חשוב ביותר במניעה ובטיפול במחלות לב טרשתיות.  סטטינים הוכחו כיעילים בהורדת תחלואה ותמותה בחולים עם אוטם שריר הלב, כולל ירידה בשיעור האוטמים החוזרים בשריר הלב, ירידה בצורך בניתוח מעקפים כליליים, ירידה בצורך בביצוע צנתר בלון, ירידה בשיעור השבץ המוחי וכן בתמותה הלבבית ובתמותה הכוללת.

בספטמבר 2016 פורסם מאמר סקירה בעיתון ה- Lancet ע"י חוקרים מאוקספורד, שסיכמו את כל המחקרים הקליניים פרוספקטיבים וסמוי-כפילות (סטטינים לעומת אינבו). החוקרים מצאו, שמתן סטטינים לעומת אינבו, מפחית את הסכנה לאירוע וסקולרי עיקרי (תמותה מאוטם שריר הלב, שבץ מוחי, צורך בצינתור טיפולי וניתוח מעקפים) בכ- 25% לכל ירידה של 1 מילימול/ליטר/שנה בכולסטרול "הרע" (LDL). ההשפעה המטיבה של סטטינים תלויה במידת הסכנה למחלת לב של כל חולה וכמה הצלחנו להוריד את רמת ה LDL. לדוגמא, הורדת LDL ב 2 מילימול/ליטר (77 מ"ג/ד"ל) במתן סטטינים שעלותם נמוכה יחסית (ליפיטור 40 מ"ג ליום) למשך 5 שנים ל 10,000 חולים, ימנע אירוע וסקולרי עיקרי ב- 1,000 חולים (כלומר 10% תועלת) בחולים למניעה שניונית (חולים שהיה להם אירוע לב בעבר) וב- 500 חולים (5% תועלת) בחולים למניעה ראשונית (חולים עם סיכון מוגבר אולם ללא מחלת לב בעבר). כמו כן התועלת של הסטטינים נמשכת ככל שנוטלים אותם לשנים רבות יותר. עם זאת מתן ארוך טווח כרוך בסכנה של כאבי שרירים ("מיופתיה"), סכרת ושבץ מוחי על רקע דימום. המחברים מציינים שטיפול בסטטינים ל 10,000 חולים למשך 5 שנים עלול לגרום ל 5 מקרים של כאבי שרירים, 50-100 מקרים חדשים של סכרת ול- 5-10 מקרים של שבץ מוחי בשל דימום מוחי.

למסקנות דומות הגיעו חוקרים מבוסטון בסקירה של 29 עבודות מבוקרות היטב עם כרבע מיליון חולים שפורסמו בעיתון Lancet בשנת 2020. בכל ירידה של 1 מילימול/ליטר (כ 40 מ"ג/ד"ל) של LDL, מצאו החוקרים ירידה משמעותית סטטיסטית של 18% ושל 33% באירועים קרדיאלים עיקריים בחולים מעל או מתחת לגיל 75 שנה (בהתאמה) במעקב חציוני של 6 שנים.

במחקר מהממלכה המאוחדת וסקוטלנד שפורסם השנה בעיתון Family Medicine and Community Health עם 110,213 נבדקים בני 65-85 שנה ללא מחלת לב ידועה, נמצא שמתן סטטינים, במעקב חציוני של 16 שנה, היה קשור בירידה משמעותית בתמותה מכל סיבה (לאחר תיקנון לגורמי סיכון למחלות לב כגון מין, עישון, יל"ד, היפרכולסטרולמיה, משקל, סוכרת, מחלת כליות ושימוש באספירין) בגילאים 65, 70, 75, 80, 85 שנה של 24%, 29%, 32%, 37%, ו-40% , בהתאמה.

במאמר תצפיתי שפורסם לפני כשנה ב European Journal of Preventive Cardiology עם כחצי מיליון תושבים מאיזור לומברדיה באיטליה, שקיבלו לפחות 3 מרשמים עוקבים של סטטינים מהרופאים המטפלים ומעקב של 7 שנים לפחות. החולים חולקו לפי שני פרמטרים: מדד שבריריות (Fraility) לפי טוב, בינוני, גרוע, מאוד גרוע ולפי מידת ההקפדה על נטילת הסטטינים: מאוד נמוך, נמוך, בינוני, גבוה.  החוקרים מצאו שבכל קבוצת גיל (65-74, 75-84, 85 שנה ומעלה), ככל שהחולים הקפידו על נטילת סטטינים, חלה ירידה משמעותית הן בתמותה מכל סיבה והן בתמותה ממחלות לב, בכל מידה של שבריריות החולה. גם כשהחולה מאוד שברירי ומרותק למיטה, ככל שמקפידים על נטילת הסטטינים קיימת ירידה משמעותית יותר בתמותה הכוללת ותמותה מסיבות קרדיאליות.

למרות תכונות חשובות אלה, עדיין השימוש בסטטינים בחולי הלב נמוך למדי ונע בין 30-60% בלבד הן באירופה, ארה"ב ואף בישראל. נכון שבשנים האחרונות יותר חולים המשתחררים ממחלקות הלב מקבלים מרשמים לתכשירים להורדת שומני הדם, אולם עדיין קיים פער גדול בין הפרסומים המדעיים לבין הביצוע בשטח.  אחת הדוגמאות לכך, שחולים המשתחררים ממחלקות האשפוז בישראל, נשלחים עם המלצה למינונים "גבוהים" של סטטינים (ליפיטור 80 מ"ג או קרסטור 40 מ"ג ליום) אולם קיימת נטייה בקהילה להוריד את המינון כחודש חודשיים אחרי האשפוז – וזאת ללא ביסוס עובדתי. ההנחיות לטיפול בשומני הדם של האיגוד הקרדיולוגי האירופאי והחברה לטרשת העורקים האירופאית משנת 2019 וההנחיות החדשות לטיפול בשומני הדם מאוגוסט 2020 ממליצות בחולי לב ובחולים בדרגת סיכון גבוהה מאוד לפי דירוג ה SCORE   על טיפול בתרופות ממשפחת הסטטינים כקוו ראשון במינון מקסימלי נסבל ע"י החולה כשיעד הטיפול הוא כפול: הורדת LDL   בלפחות 50% מהערך הבסיסי ויעד מטרה של פחות מ 55 מ"ג/ד"ל. במקרה שמדובר באירוע קרדיווסקולרי שני בשנתיים האחרונות ההנחיות מחמירות ודורשות הורדת הLDL  מתחת ל 40 מ"ג/ד"ל.  סטטינים כאמור הם קוו ראשון לטיפול וכשלא מגיעים ליעד או כשלחולה תופעות לוואי לא רצויות, מומלץ להוסיף טב. אזיטמיב (אזטרול) לטיפול ואם גם אז היעד לא מושג, קיימת הנחיה להוסיף את הנוגדן ההומני לאנזים PCSK9 הניתן בזריקות אחת לשבועיים (אבולוקומאב, רפאטה, חברת אמג'ן או אלירוקומב, פרלואנט, חברת סאנופי).

אולם המציאות מראה שחולים לא מעטים בקהילה מטופלים במינונים נמוכים יחסית של סטטינים (ליפיטור 20-40 מ"ג ליום, קרסטור 10-20 מ"ג ליום, סימבסטטין 20-40 מ"ג ליום).
אחת הסיבות השכיחות להורדת מינון הסטטינים הינה החשש שהתרופות אלה מעלות את הסיכון לתופעות לוואי, ביחוד כאבי שרירים. אולם כל המחקרים הגדולים והמבוקרים היטב בשני העשורים האחרונים עם סטטינים מול אינבו (כשהחוקר והמטופל לא ידעו מי מקבל את הסטטינים ומי אינבו) הראו שלסטטינים ולאינבו אותו שיעור של תופעות לוואי.
במאמר שפורסם לאחרונה בעיתון האיגוד הקרדיולוגי האירופאי החוקרים ניתחו 14 מחקרים פרוספקטיבים ומבוקרים היטב עם 46,262 משתתפים בהם ניתנו הסטטינים למניעה ראשונית, בהם נמצאה עליה של 0.5% בשכיחות אבסולוטית לסכרת וירידה בתמותה של 0.5%, ו  15 מחקרים עם 37,618 משתתפים בהם הסטטינים נתנו למניעה שניונית, בהם נמצאה ירידה אבסולוטית בתמותה של 1.4%.  החוקרים מדווחים שרק מיעוט הסימפטומים אצל אלה שנטלו סטטינים אכן נגרם מהסטטינים והיה זהה לאלה שנטלו אינבו.

מחקר מסכם שפורסם בשנת 2019 הראה ששכיחות של כאבי שרירים מנטילת סטטינים לפי עבודות מחקר מבוקרות היטב, סטטינים לעומת אינבו, נמוכה מאוד סביב 1-5%. במחקרי תצפית השכיחות 5-10%. כאבי שרירים עם עליה באנזים CPK   נדיר יחסית 1-3%. הסיכון לרבדומיוליזה (כשהאנזים CPK  עולה פי 10 ומעלה מהערך העליון התקין ופגיעה כיליתית, נדיר סביב 0.01%). ירידה/הפרעה בזיכרון נדיר ביותר. הופעת סכרת מעבדתית 0.1-6%.
במאמר שפורסם בשנה החולפת בעיתון New England Journal of Medicine נבדקו 49 חולים שנטלו סטטינים שנאלצו להפסיקם עקב כאבי שרירים. החולים התבקשו ליטול באופן סמוי (הם לא ידעו מה יש בקופסאות) אחת מ 3 קופסאות (בכל שבועיים החליפו קופסה): אינבו, קרסטור 20 מ"ג, קופסה ריקה. על החולים היה למלא מידי יום שאלון אלקטרוני לגבי תופעות לוואי מהתרופות שנטלו אותו יום. כעבור שנה החוקרים נוכחו לדעת שלא היה כל הבדל בתופעות הלוואי בין הפלצבו לסטטינים ולמעשה מחצית מהחולים חזרו ליטול סטטינים.
אם כך, נשאלת השאלה מדוע לא כל חולי הלב מטופלים בסטטינים ומדוע אלה שמטופלים בסטטינים, לרוב לא מטופלים במינונים אופטימלים לפי הנחיות האיגודים המקצועיים? קרוב לוודאי שסיבה לכך נעוצה מפרסומים שליליים בתקשורת האינטרנטית והכתובה.

לאחרונה פורסם בביטאון הקרדיולוגי האירופאי מאמר שסקר 674,000 משתתפים מדנמרק מעל גיל 40 שנה.  המאמר מצביע שכ 9% מהמשתתפים אינם ממלאים שוב את המרשמים לנטילת הסטטינים, לרוב בשל השפעה שלילית של התקשורת בנושא הסטטינים. מאלה שהפסיקו נטילת הסטטינים, הסיכון לפתח אוטם שריר הלב עלה ב 26% והסיכון למוות עלה ב 18% בהשוואה לאלה שהמשיכו נטילה של הסטטינים. לתקשורת (עיתונים, רדיו, טלוויזיה, אינטרנט, רשתות חברתיות) השפעה רבה על החולים ועל כן עלינו הרופאים והאיגודים המקצועיים לבחון היטב סיבות שבגינן החולים שלנו אינם מקבלים/מפסיקים טיפול בסטטינים.  בעידן המודרני חלק גדול מהחולים מבצע סקירה באינטרנט לגבי כל המלצה רפואית. עלינו כרופאים מוטלת האחריות של דיווח אמיתי לחולים על כל תופעות הלוואי הצפויות, אולם עלינו גם להדגיש ששכיחות תופעות הלוואי מסטטינים אינו שונה בהשוואה לפלצבו כפי שנצפה במחקרים המבוקרים היטב. בנוסף חובה עלינו להציג לחולים את היתרונות של מתן הסטטינים. כחברה עלינו לשאוף לתת לחולים את הכלים לקחת החלטה נכונה, ביחוד בטיפול שאמור להינתן שנים רבות. עלינו לוודא כל פעם שהחולה אכן נוטל סטטינים ולשאול את הסיבה אם לא.

במאמר מערכת (ספטמבר 2016) של עיתון ה LANCET, ניתנה הערכה שלמעלה מ 200,000 חולים הפסיקו בבריטניה נטילה של סטטינים תוך 6 חודשים בשל דיווחים שליליים באמצעי התקשורת עם צפי ליותר מ 2,000 אירועי לב בעשור הקרוב כתוצאה מכך.
רפואה מונעת הכוללת אורח חיים בריא (פעילות גופנית קבועה, תזונה נכונה, הפסקת עישון, איזון לחץ הדם, איזון סוכרת והורדת משקל) וטיפולים יעילים יביאו גם לחיסכון למערכת הבריאות ולמדינה המשקיעה הון עתק בטיפול ב"נזקי" הכולסטרול.

תפקידנו כרופאים לאתר ולטפל בחולים עם שומני דם גבוהים, לוודא שהטיפול שאנו נותנים מביא את שומני הדם לרמות המומלצות בהתאם להנחיות הישראליות לטיפול בשומני הדם מאוגוסט 2020 (מסמך עמדה משותף לאיגודים המקצועיים) ולעקוב שאין תופעות לוואי לטיפולים. עלינו כרופאים לתחקר היטב את החולים שנוטלים סטטינים האם אכן כאבי השרירים הם מהסטטינים או לא קשורים לטיפול. ניתן גם להפסיק לשבוע שבועיים ולראות אם הכאבים חולפים, להחזיר את הטיפול בסטטינים ולבדוק אם התופעות חוזרות. בעולם ובישראל יש רושם שהפסקת הטיפול בסטטינים גבוה מכפי שמראים מחקרים מבוקרים היטב לגבי שכיחות תופעות הלוואי. יש לזכור שהסטטינים מפחיתים אירועים כליליים ומצילי חיים ויש לעשות הכל כדי למנוע הפסקתם.

ולסיכום אוסיף, שאם היו מחלקים "פרסי אוסקר" לטיפולים מצילי חיים, אין לי ספק שהסטטינים היו זוכים בפרס ראשון, שכן מדובר בתרופות שהפחיתו ב–3  העשורים האחרונים את שיעור התמותה ותחלואה ממחלות קרדיווסקולריות יותר מכל אמצעי טיפולי אחר.

מידע נוסף לעיונך

© e-Med 2021 | כל הזכויות שמורות
שתף מקרה קליני
<