מאמרי מערכת

תוצאות מחקר אודיסאה מחזקות את הצורך לעדכון ההנחיות והורדת רמות LDL-C מתחת ל-50 מ''ג/ד''ל בחולי לב/מאמר אורח מאת פרופ' מיכאל (*)

11/03/2018

כולסטרול הינו גורם הסיכון המרכזי למחלות לב, שבץ מוחי וכלי דם, שהינן גורם התחלואה והתמותה העיקרי בעולם המערבי ובישראל בנשים ובגברים. כמחצית ממקרי המוות בעולם המערבי נגרמים כתוצאה ממחלות לב. עם הצטברות הידע הרפואי בתחום טרשת העורקים, גוברת ההכרה בחשיבות הטיפול ביתר כולסטרול להפחתה בתחלואה ותמותה אשר מקורם במערכת הקרדיווסקולארית.

לתרופות ממשפחת הסטטינים מקום חשוב ביותר במניעה ובטיפול במחלות לב טרשתיות .  סטטינים הוכחו כיעילים בהורדת תחלואה ותמותה בחולים עם אוטם שריר הלב, כולל ירידה בשיעור האוטמים החוזרים בשריר הלב, ירידה בצורך בניתוח מעקפים כליליים, ירידה בצורך בביצוע צנתר בלון, ירידה בשיעור השבץ המוחי, בתמותה הלבבית ובתמותה הכוללת .

בכנס של איגוד הלב האמריקאי ב- 17.3.17 חל מפנה בהבנה עד כמה ניתן ורצוי להוריד את ה- LDL  בחולי לב עם פרסום תוצאות מחקר FOURIER – מחקר בינלאומי רחב היקף  שמומן ע"י חברתAMGEN  , נוהל ע"י חוקרים מובילים מבוסטון (קבוצת TIMI) וכלל מרכזים מישראל ומהעולם. במחקר השתתפו למעלה מ 27,000 חולים עד 5 שנים מאירוע לב עם רמת LDL  70 מ"ג/ד"ל ומעלה, למרות טיפול מיטבי מקסימלי בסטטינים. במחקר פרוספקטיבי, רנדומלי וסמוי כפילות נבדקה ההשפעה של מתן זריקה לתוך העור של התכשיר Evolocumab (Repatha) , נוגדן הומאני מלא לחלבון PCSK9 , בשתי זריקות לחודש, 140 מ"ג כל זריקה או פעם אחת בחודש בזריקה של 420 מ"ג לעומת פלצבו. לאחר מעקב חציוני של שנתיים נמצא שהתכשיר רפאטה הוריד את רמת ה LDL  ב 59% לעומת פלצבו מערך התחלתי חציוני של 92 מ"ג/ד"ל ל- 30 מ"ג/ד"ל. כ 25% מהחולים שטופלו עם רפאטה הגיעו לערכי LDL של פחות מ 30 מ"ג/ד"ל. ההורדה ב  LDL לוותה בירידה משמעותית של 15% במשלב אירועים: מוות מסיבה לבבית, שבץ מוחי, אוטם שריר הלב, אשפוזים בשל תעוקת חזה לא יציבה או צינתורים ולירידה משמעותית של 20% במשלב של מוות מסיבה לבבית, שבץ מוחי ואוטם שריר הלב. ירידות אלה באירועים הקליניים היו אף בולטים בשנה השניה למעקב.

למרות הירידה המשמעותית ב LDL  לא היה הבדל משמעותי בתופעות הלוואי (כולל כאבי שרירים, הפרעה בתפקודי כבד, עליה באנזים CPK, דמנציה וסרטן) בין החולים שקיבלו רפאטה לבין אלה שקיבלו פלצבו.

במחקר נמצא שמתן רפאטה היה יעיל בכל רמה של LDL התחלתית , כולל באלה עם רמה של 30 מ"ג/ד"ל.

לראשונה במחקר פרוספקטיבי וסמוי כפולות הופרך הקשר שבין רמות LDL נמוכות (30 מ"ג/ד"ל ומטה) והפרעות מנטליות ודמנציה למגינת ליבם של "רואי שחורות" שהופיעו בכל הרשתות החברתיות וזרעו פחד בפני האפשרות של הפרעות מנטליות בנוכחות רמות נמוכות של כולסטרול.

והנה שנה אח"כ, בתאריך 10.3.18 פורסם בפתיחת הכנס הקרדיולוגי האמריקאי השנתי מחקר "אודיסיאה" עם נוגדן הומאני מלא לאותו חלבון PCSK9, בשם אלירוקומאב (פרלואנט) של חברת סאנופי-רגנרון. גם כאן מדובר במחקר רב לאומי, רב מרכזי פרוספקטיבי, סמוי כפילות בו נכללו 18,924 חולים מ 57 מדינות, כולל יצוג מכובד של חולים מישראל. במחקר נכללו חולים תוך 12 חודשים מאירוע כלילי חד ולמרות טיפול מקסימלי עם סטטינים (ליפיטור 40-80 מ"ג ליום או קרסטור 20-40 מ"ג ליום) רמות ה  LDL  היו 70 מ"ג/ד"ל ומעלה, או NON HDL   100 מ"ג/ד"ל ומעלה, או אפוליפופרוטאין B  80 מ"ג/ד"ל ומעלה.  החולים עברו רנדומיזציה לזריקה תת-עורית של אלירוקומאב (פראלואנט) 75 מ"ג אחת לשבועיים (9,462 חולים) או פלצבו (9,462 חולים) כשהמטרה היתה להוריד LDL  אל 20-50 מ"ג/ד"ל.  מתווה המחקר היה שאם לא הושג יעד ה LDL, המינון של האלירוקומאב העלה ל 150 מ"ג  אחת לשבועיים בחולים עם LDL  50 מ"ג/ד"ל ומעלה, ובחולים עם רמת LDL  נמוכה מ 15 מ"ג/ד"ל התרופה הפעילה הוחלפה בפלצבו. לכל מש ך תקופת המחקרהחולים והרופאים לא ידעו מי מקבל תרופה פעילה ומי פלצבו.

לאחר מעקב חציוני של 2.8 שנים רמת ה LDL בקבוצת החולים שקיבלה אלירוקומאב היה 53.3 מ"ג/ד"ל בהשוואה ל 101.4 מ"ג/ד"ל בקבוצת הפלצבו. התוצאה העיקרית, שכללה משלב של זמן למוות מסיבה לבבית, אוטם חוזר בשריר הלב, תעוקת חזה לא יציבה המחייבת אישפוז או שבץ מוחי, היתה נמוכה משמעותית בקבוצה שקיבלה טיפול עם אלירוקומאב לעומת פלבו (9.5% לעומת 11.1%) – ירידה של 15%.  לעומת פלצבו, היתה ירידה של 14% בשיעור של אוטם חוזר בשריר הלב, 27% בשבץ מוחי, ו-39% תעוקת חזה לא יציבה בקבוצת החולים שטופלו עם אלירוקומאב (כולם משמעותיים סטטיסטית). בעוד שהתמוה מכל סיבה היתה נמוכה ב 15% בקבוצת האלירוקומאב לעומת פלצבו (3.5% לעומת 4.1%), לא היה שינוי בשיעור המוות מסיבה לבבית (2.2% לעומת 2.3%).

לא היה הבדל משמעותי בשיעור תופעות הלוואי בין הקבוצות (75.8% באלירוקומאב לעומת 77.1% בפלצבו), פרט לגירוי קל במקום ההזרקה בקבוצת האלירוקומאב (3.1% לעומת 2.1%).

בקבוצת החולים עם רמת LDL 100 מ"ג/ד"ל ומעלה בכניסה למחקר, נמצאה ירידה משמעותית של 24% במשלב התוצאים העיקריים, עם ירידה אבסולוטית של 3.4%. מוות ממחלת לב ירד ב 28% בקבוצת האלירוקומאב (ירידה אבסולוטית של 0.9%) ומוות מכל סיבה ב 28% (ירידה אבסולוטית של 1.7%).

השוואה בין מחקר FOURIER לאודיסיאה

 

אודיסיאה

FOURIER

זמן הכללה למחקר מיום האירוע הכלילי החד

תוך 1 שנה

תוך 5 שנים

סיכון לבבי

גבוה מאוד

גבוה

מינון סטטינים

גבוה מאוד

גבוה

חציון מעקב אחר החולים במחקר

2.8 שנים

2 שנים

 

 

 

מסקנות החוקרים שבהשוואה לפלצבו, בחולים עם אירוע כלילי חד בשנה האחרונה, אלירוקומאב במינון של 75 עד 150 מ"ג בזריקה תת-עורית אחת לשבועיים כאשר יעד המטרה של LDL בין 25-50 מ"ג/ד"ל מפחית שכיחות של אירועי לב, אוטם חוזר בשריר הלב , שבץ מוחי ואישפוזים בשל תעוקת חזה לא יציבה, מלווה בירידה בתמותה מכל סיבה וכל זאת עם פרופיל בטיחותי גבוה.

לאור תוצאות מרשימות אלה ממחקר האודיסיאה מהיום המצטרפות לתוצאות מחקר FOURIER מלפני שנה, חובה על קובעי המדיניות באיגודים המקצועיים הרלוונטים להתאים את ההנחיות הקליניות בחולי הלב.  חייבים לשנות כעת את יעד הטיפול בחולים עם מחלות לב כליליות ולהוריד יעד הטיפול של LDL מ 70 מ"ג/ד"ל ל- 50-25 מ"ג/ד"ל כפי שנמצא בשני המחקרים.

יש לזכור שלא מדובר בתכשירים מקבוצת תרופות שהיא פנצאה. שתי התרופות ממשפחת נוגדני האנזים PCSK9 – אבולוקומאב (רפאטה) ואלירוקומאב (פרלואנט) ניתנו כשהחולים היו על טיפול מקסימלי/אופטימלי בסטטינים עם או ללא שילוב של אזיטרול. מכאן יש להזהיר שאין להשתמש בתכשיר זה לבד ולהפסיק את השימוש בסטטינים.

למרות ממצאים חשובים אלה בשני המחקרים FOURIER ואודיסיאה, לצערנו עדיין השימוש בסטטינים בחולי הלב נמוך למדי ונע בין 30-60% בלבד באירופה, ארה"ב ובישראל. נכון שבשנים האחרונות יותר חולים המשתחררים ממחלקות הלב מקבלים מרשמים לתכשירים להורדת שומני הדם, אולם עדיין קיים פער גדול בין הפרסומים המדעיים לבין הביצוע בשטח.  אחת הדוגמאות לכך, שחולים המשתחררים ממחלקות האישפוז בישראל, נשלחים עם המלצה למינונים גבוהים של סטטינים (ליפיטור 80 מ"ג או קרסטור 40 מ"ג ליום) אולם קיימת נטיה בקהילה להוריד את המינון כחודש חודשיים אחרי האשפוז – וזאת ללא ביסוס עובדתי. ההנחיות לטיפול בשומני הדם של האיגודים האמריקאים מנובמבר 2013 ממליצות על טיפול במינון מקסימלי (ליפיטור 80 מ"ג או קרסטור 40 מ"ג ליום) לכל החיים אחרי אירוע לב ולהוריד מינון רק אם קיימת אי סבילות למינון הגבוה. ההמלצות של האיגודים האירופאים לטפל עם יעד מטרה להוריד את השומן "הרע" (LDL) מתחת לערך של 70 מ"ג/ד"ל. אולם המציאות מראה שחולים לא מעטים בקהילה מטופלים במינונים נמוכים יחסית של סטטינים (ליפיטור 20-40 מ"ג ליום, קרסטור 10-20 מ"ג ליום, סימבסטטין 20-40 מ"ג ליום). במחקר FOURIER  רק כ 70% ובמחקר אודיסאה 89% קיבלו סטטינים במינון המקסימלי.

אחת הסיבות השכיחות להורדת מינון הסטטינים הינה החשש שהתרופות אלה מעלות את הסיכון לתופעות לוואי, ביחוד כאבי שרירים. אולם מחקרים גדולים ומבוקרים היטב בשני העשורים האחרונים עם סטטינים מול אינבו הראו שלסטטינים ולאינבו אותו שיעור של תופעות לוואי.

יש לזכור שהטיפול בתרופות החדשות מקבוצת הנוגדנים ההומאניים לחלבון PCSK9 – אבולוקומאב (רפאטה, חברת AMGEN), אלירוקומאב (פרלואנט, חברת סאנופי-רגנרון) שנכנסו רק לאחרונה לסל הבריאות, יקרות יחסית וטיפול חודשי בישראל עולה כ 3,000 ₪.  טיפולים אלה אינם באים להחליף טיפול בסטטינים אלא כתוספת לסטטינים ולאזיטרול כאשר לא מגיעים ליעד המטרה בחולי לב (מרבית החולים) ו/או כאשר יש רגישות יתר לסטטינים (מיעוט החולים). התוויה נוספת היא לחולים במחלה היפרכולסטרולמיה משפחתית.  סטטינים במינון מקסימלי הם עדיין טיפול הבחירה הראשון בחולי לב ולכן מצערת העובדה שבמחקר FOURIER כ 30% ובאודיסיאה 11% לא קיבלו טיפול מקסימלי בסטטינים. בסקרים שנערכו בארה"ב ובאירופה כ 50-60% מחולי הלב לא מקבלים טיפול מקסימלי בסטטינים ולכן לא מגיעים לרמות המטרה של ה LDL.

עם הזמן בוודאי ירד מחיר התרופה ויתכן אף שההתוויות למתן התרופה בסל הבריאות יהיו ליברליות יותר. גם אז יש לזכור שהתרופה היא בתוספת ולא במקום הסטטינים.

רפואה מונעת הכוללת אורח חיים בריא (פעילות גופנית קבועה, תזונה נכונה, הפסקת עישון, איזון לחץ הדם והורדת משקל) וטיפולים יעילים יביאו גם לחיסכון למערכת הבריאות ולמדינה המשקיעה הון עתק בטיפול בנזקי הכולסטרול."

בד בבד על אירגוני הבריאות לאמץ מייד קוו מנחה עדכני להוריד את ה LDL לערכים כפי שראינו במחקרים גדולים אלה:  25-30  מ"ג/ד"ל.

 

(*) הכותב הינו קרדיולוג בכיר,  מנהל היחידה למחקרים קליניים במרכז הרפואי שיבא, תל השומר,  וחבר בנוקליאוס של קבוצת העבודה באיגוד הקרדיולוגי האירופאי לטרשת וביולוגיה ואסקולרית.  הכותב מצהיר על כך שאין לו ניגודי אינטרסים.

מידע נוסף לעיונך

© e-Med 2020 | כל הזכויות שמורות
שתף מקרה קליני
<