עמילואידוזיס סיסטמיתנובעת משקיעת חלבונים מעוותים ברקמה הבין תאית באיברים שונים וגורמים להפרעה תפקודית מתקדמת בזמן. אם השקיעה בלב נגרמת לרב קרדיומיופתיה רסטריקטיבית.

עד עתה זוהו כ 30 סוגים שונים של חלבונים, לרב פיברילריים אוטולוגיים, ביניהם:

• כאלה המיוצרים בתאי פלסמה פתולוגיים (כ plasma cell dyscrasia)כAL(ר”ת שלlight chain Amyloydosis),


• או סוג שני Transthyretin Amyloidosisר”תATTR. למעשה הצורההטטרמריתשל החלבון הנורמליהמיוצר ברובו בכבד כנשאי טירוכסין ורטינול, איננה יציבה בחלבון הפגום.הטטרמרים הפגומיםמתפרקיםלמונומריםבמבנה מרחבי שונה, הגורם לקיפול מופרע שלהם (כ misfolding) והעמילואיד הפיברילרי שנוצר שוקע באיברים שונים.


• סוג שלישי SAAנעוץ בחלבון שגם מיוצר בכבד כ acute phase reactant במחלות כרוניות אך זה כמעט ולא מערב את הלב.

בATTRהיצור המופרע נובע:

קרדיומיופתיה מסוגATTR- CMכחלק ATTR סיסטמית  (לרוב עם נוירו פתיה פריפריאליתATTR PN) נובעת משקיעה לבבית של אותם מונומרים של עמילואויד פיברילרי.

ביטויה הקליניקרדיומיופתיה  רסטריקטיבית (ר”תRCMO)תחילה עם תפקוד סיסטולי שמור אך עם הפרעה דיאסטולית, ועלייה הדרגתיתבעיבור המיוקרד (strain) האורכיהגלובליר”תGLS,ובסמניNT- pro BNP, וטרופוניןTהמהווים גם מדדים פרוגנוסטיים. בהמשך אי ספיקת הלב (ר”תHF) מתקדמת, עם אשפוזים חוזרים, וללא טיפול תלוי מטרה (עד לאחרונה) ההישרדות המדווחת לאחר האבחון, כ 3.6 שנים.

נבחנו אפשרויות טיפול יותר ספציפי ב ATTR אם בעזרת השתלת כבד אשר פרט למורכבותו, לעיתים איננו יעיל או:

• בעזרת תרופהלייצוב ומניעת דיסוציאציהשלטטרמר הTTR(כזכורבעזרתTafamidisעם תוצאות מבטיחות), שאמורות לסייע גם ב senile amyloidosis ,


• או בעזרת מניעת סינתזה שלTTRהפגוםבתאי הכבד (כאתר עיקרי), בעזרת פגיעה במנגנון שעתוק חלבון זה, או

• על ידי antisense oligonucleotides בעזרת inotersen המאושר FDA רק ב ATTR -PN


• או דרך מנגנון RNA interference, בעזרת Patisiran (עם small interfering or siRNA).

אך שני מנגנונים אלה יעילים כנראה בנשאי מוטציות פתוגניות לTTRבלבד.

חשיבות רבה למציאת טיפול יעיל, כולל בsenile cardiac amyloidosis, (מחלה שהייתה underdiagnosed בעבר),לאור שכיחותה האמתית בגיל המבוגר (שכנראה גבוהה משחשבו בעבר), והפרוגנוזה הגרועה.

לאחרונה התברר שמיפוי עצם מיוחד עם (Technetium (Tc) pyrophosphate (PYP , או עם Technetiumdiphosphono-propanodicarboxylic acid (ר”ת DPD ), רגיש מאד לאיבון המחלה.

אם מיפויDPDTcמדגים קליטה לבבית מוגברת, ונשללת plasma cell dyscrasia המובילה ל -AL-CM (כ light chain amyloidosis ), אפילו לא דרושה כיום ביופסיה רקמתית לאישור האבחנה. יש לציין שהמיפוי עצם לרב לא אבחנתי ל AL -CM.

שכיחות אמתית של ATTR -CMבדיווחים מגיעה ל:

• כ 13% ממאושפזים מעל גיל 60 עם אי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור כ HFpEF, היפרטרופיה (עיבוי מחיצה בין חדרית מעל 12 מ”מ), וחלל חדר קטן.


• כ 16% ממטופלים העוברים TAVR בגלל היצרות אאורטלית חמורה, (במרכז Mayo Clinic בארה”ב מבצעים מיפוי DPD לפני TAVR רוטינית),


• ב 25% של PM שבוצעו בגיל > 85 ,


• כ 5% ממטופלים החשודים כסובלים מקרדיומיופתיה היפרטרופית לא חסימתית HCM,


• ואף ב 1 עד 2% מאלה העוברים מיפוי עצם מסיבות מגוונות.

כ 90% מהמאובחנים  עם TTRwt היו גברים בגיל חציון 75 .

מאפיינים קליניים נוספים בין היתרכללו,

• סינדרום של תעלה קרפלית שאף הקדים בין 5-10 שנים את הביטוי הלבבי, והיה השכיח יותר,


• או קרע של גיד biceps (המכונה גם Popeye),


• או כאבי גפיים תחתונות משניים ל lumbar spinal stenosis וכל אלה בגלל שקיעות החלבון.

זוהתה מוטציה מגינה (כT119M)הגורמתלייצוב יתר של הטטרמרTTR, המקטינה פי 33 את פירוק הטטרמר לעומת ATTRwt וכרוכהבעלית רמות טטרמרTTRבנסיוב (נמוכות במחלה), ובהישרדות משופרת בנשאים. תכונה זאת משנית ליצירת קשרי מימן כפולים בין אתרי 117 סרין (serine במונומרים של TTR).

התרופה המייצבת החדשה AG10 מהווה מייצב פוטנטי וסופר סלקטיבי המדמה את המוטציה המגינה, ויחיד ביכולתולייצרקשרי מימן כפוליםבין אותם אתרי  117 של סרין.

מטרה

מחקר phase 2אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבוהמעריך בטיחות, סבילות, פרמקו קינטיקה, ופרמקו דינמיקה של הטיפול ב AG10 במטופליATTRCMעם אי ספיקת לב HF סימפטומטית.

שיטות:

הוקצו למחקר 49 מטופליATTR -CMO סימפטומטיים בדרגה תפקודית NYHA של II או III (משני הסוגים גםATTRwtוגםATTRh), באקראי  1:1:1 לקבל טיפול או AG10 במינון 400 מ”ג, או 800 מ”ג או פלסבו פעמיים ביום למשך 28 יום.

בטיחות וסבילות הוערכו על ידי קריטריונים קליניים ומעבדתיים.

נמדדורמות התרופה בנסיוב.

ייצובTTRהוערךבעזרת מדידות רמות TTR בנסיוב, ושתי שיטות נוספות חוץ גופיות (כ fluorescent probe exclusion and Western blot).

לתוצאות ולמסקנות באתר האיגוד הקרדיולוגי