חדשות

טיפול חדש להורדה ממושכת ויציבה של רמות כולסטרול במנגנון מולקולרי של השתקת RNA – הייתכן?/מאת ד''ר יעקב גולדשטיין, האיגוד הקרדיולוגי

24/04/2020

מחקרים רבים הראו יחס ישר לוגריתמי, בין חשיפה לרמות ה LDL Cholesterol  (ר"ת LDL-C ) לסיכון תחלואה קרדיו וסקולרית (ר"ת CVS) ותמותה.

מחקרי תרופות המורידות רמות LDL- C לרמות נמוכות מאד במטופלים עם תחלואה קרדיו וסקולרית משפרות תחזית.

מספר מנגנונים יעילים בהפחתת LDL-C:

  1. עיכוב פעילות האנזים 3HMG-CoA reductase  בתאי הכבד, (שהוביל למהפכה בעזרת הסטטינים לפני כ 30 שנה), גורם בעקיפין ל up regulation של קולטני LDL (ה-LDL receptors ) ע"פ תאי הכבד וכך נגרם פינוי מוגבר של ה LDL-C מהפלזמה.
  • הסטטינים לא מצליחים לרב להוריד רמות LDL-C מעבר ל 40%-30% , בין היתר גם בגלל ה SREBP pathway (מופעל בגלל ירידת רמות הכולסטרול בתוך התא) הגורם ל up regulation יחד עם קולטני ה LDL-C גם של PCSK9. דרכים לעיכוב PCSK9 עשויים לגרום להורדה יעילה ובולטת יותר ברמות LDL-C בפלזמה , יחד עם הסטטין.

 

  1. עיכוב PCSK9: חלבון PCSK9 בשמו המלא proprotein convertase subtilisin/ kexin 9, מלווה את קולטני LDL- C שעל דופן התאים בדרכם, אל תוך הליזוזום בתא, לפירוקם.
    • פיתוח נוגדנים מונוקלונליים הומניים ספציפיים ל PCSK9, אכן מאפשרים עיכוב PCSK9 , והצליחו להשיג רמות LDL-C נמוכות ביותר (לאור ריבוי קולטנים שלא מובאים לפירוק אל תוך התא ונשארים על הדופן), וכך גם להפחית עוד יותר אירועים קרדיו וסקולריים מז'וריים חמורים MACE , בתוספת לסטטין, כפי שהודגם במחקרים אקראיים ומבוקרים.

 

  1. עיכוב הסינתזה של PCSK9 בתאי הכבד, הינה שיטה נוספת חדשה להתערבות במנגנון המעלה רמות קולטני LDL-C ועל ידי כך גם להוריד רמות LDL-C .
    • ניתן אכן לגרום לכך בעזרת רנ"א מסוג siRNA או small interfering or silencing RNA מהונדס על נשא nano particle, המסוגל להשפיע על רמת הביטוי של הגן, על ידי פירוק רנ"א שליח (ר"ת mRNA) המסוים התואם, המאבד את הספציפיות שלו, וכך נמנע שעתוק לחלבון המסוים, במקרה זה ה PCSK9. המנגנון האנדוגני של siRNA התגלה בתאים ב-1998, מהווה למעשה מאין שלטר בו מולקולת RNA קצרה, דו גדילית תחילה, מסוגלת לבצע תפקידים בקרתיים חשובים בתא, המשפיעים על רמת הביטוי של גנים, אם ב דיכוים או לעיתים אך בשפעולם.

 

טיפול ב RNA משתיק, siRNA שיוצר, בשם inclisiran , אכן הוכיח שמסוגל לעכב סנתוז PCSK9 ולהפחית רמת LDL-C ב 52.6% במשך 180 יום רק לאחר 2 מנות שנתנו ביום הראשון ולאחר 90 יום. נתונים מתוך אותו המחקר באותם המטופלים, במעקב 360 יום רמזו ש inclisiran אכן עשוי להקנות השפעה ממושכת חצי שנתית למנת טיפול אחת.

 

מטרת מחקרי ORION 10  ו 11

להעריך את היעילות, הבטיחות, ופרופיל תופעות הלוואי השליליות, אם בכלל, של הטיפול ב inclisiran, למשך תקופה של 18 חודש, במטופלים בסיכון גבוה למחלה קרדיו וסקולרית, ורמות LDL-C גבוהות למרות טיפול מקסימאלי נסבל בסטטין, עם או ללא תוספת תרופות נוספות להורדת כולסטרול.

 

שיטות:

שני מחקרי ORION  היו אקראיים, כפולי סמיות, בהם נבדק הטיפול ב inclisiran מבוקר פלסבו, במטופלים שהוגדרו לעיל, מחקרי שלב 3:

  1. מחקר ORION-10 נערך בארה"ב וכלל
    • מטופלים עם מחלה קרדיו וסקולרית טרשטית (ר"ת ASCVD) עם רמות LDL-C ≥ 70 מג'% ,
  2. מחקר ORION-11 נערך באירופה ודרום אפריקה וכלל
  • מטופלים עם ASCVD עם רמות של LDL-C ≥ 70 מג'% ,
  • או מטופלים עם ASCVD equivalents (כגון סוכרת סוג T2DM, היפרכולסטרולמיה משפחתית FH, או סיכון מחושב לעשור גבוה לפי Framingham ≥ 20% עם רמות של LDL-C ≥ 100 מג'%.

כל המטופלים עברו רמדומיזציה אקראית 1:1 לטיפול או ב inclisiran (מינון 284 מג') או פלסבו בזריקת תת עוריות יום הראשון 1 יום 90 וכל 6 חודשים לאחר מכן למשך 540 יום.

תוצא עיקרי\ראשוני משותף של כל אחד מהמחקרים נקבע כ

  • אחוז השינוי מתוקן-פלסבו ברמות LDL-C מהבסיס בגיוס ליום ה 510,
  • ואחוז השינוי מתוקן-זמן ברמות LDL-C מהבסיס בגיוס לאחר יום 90 ועד ליום ה 540 כתוצא שותף השני.

תוצא בטיחות תופעות לוואי שליליות.

להמשך קריאה באתר האיגוד הקרדיולוגי

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

© e-Med 2020 | כל הזכויות שמורות
שתף מקרה קליני
<