e-med-logo-transparent-flag

קרדיולוגיה

טיפול חדש להורדה ממושכת ויציבה של רמות כולסטרול במנגנון מולקולרי של השתקת RNA – הייתכן?/מאת ד”ר יעקב גולדשטיין, האיגוד הקרדיולוגי

מחקרים רבים הראו יחס ישר לוגריתמי, בין חשיפה לרמות ה LDL Cholesterol  (ר”ת LDL-C ) לסיכון תחלואה קרדיו וסקולרית (ר”ת CVS) ותמותה.

מחקרי תרופות המורידות רמות LDL- C לרמות נמוכות מאד במטופלים עם תחלואה קרדיו וסקולרית משפרות תחזית.

מספר מנגנונים יעילים בהפחתת LDL-C:

  • עיכוב פעילות האנזים 3HMG-CoAreductase  בתאי הכבד, (שהוביל למהפכה בעזרת הסטטינים לפני כ 30 שנה), גורם בעקיפין ל up regulation של קולטני LDL (ה-LDL receptors ) ע”פ תאי הכבד וכך נגרם פינוי מוגבר של ה LDL-C מהפלזמה.


    • הסטטיניםלא מצליחים לרב להוריד רמות LDL-C מעבר ל 40%-30% , בין היתר גם בגלל ה SREBP pathway (מופעל בגלל ירידת רמות הכולסטרול בתוך התא) הגורם ל up regulation יחד עם קולטני ה LDL-C גם של PCSK9.דרכים לעיכובPCSK9עשויים לגרום להורדה יעילה ובולטת יותר ברמות LDL-C בפלזמה , יחד עם הסטטין.

  • עיכובPCSK9:חלבוןPCSK9בשמו המלא proprotein convertase subtilisin/ kexin 9, מלווה את קולטניLDL- Cשעל דופן התאים בדרכם, אל תוך הליזוזום בתא, לפירוקם.

    • פיתוחנוגדנים מונוקלונלייםהומניים ספציפיים ל PCSK9, אכן מאפשריםעיכובPCSK9, והצליחו להשיג רמות LDL-C נמוכות ביותר (לאור ריבוי קולטנים שלא מובאים לפירוק אל תוך התא ונשארים על הדופן), וכך גם להפחית עוד יותר אירועים קרדיו וסקולריים מז’וריים חמורים MACE , בתוספת לסטטין, כפי שהודגם במחקרים אקראיים ומבוקרים.

  • עיכוב הסינתזה שלPCSK9בתאי הכבד, הינה שיטה נוספת חדשה להתערבות במנגנון המעלה רמות קולטניLDL-Cועל ידי כך גם להוריד רמות LDL-C .

    • ניתן אכן לגרום לכך בעזרת רנ”א מסוגsiRNAאו small interfering or silencing RNAמהונדסעל נשא nano particle, המסוגל להשפיע על רמת הביטוי של הגן, על ידי פירוקרנ”א שליח(ר”תmRNA) המסוים התואם, המאבד את הספציפיות שלו, וכך נמנע שעתוק לחלבון המסוים, במקרה זההPCSK9. המנגנון האנדוגני של siRNA התגלה בתאים ב-1998, מהווה למעשה מאין שלטר בו מולקולת RNA קצרה, דו גדילית תחילה, מסוגלת לבצע תפקידים בקרתיים חשובים בתא, המשפיעים על רמת הביטוי של גנים, אם ב דיכוים או לעיתים אך בשפעולם.

    • טיפול ב RNA משתיק,siRNAשיוצר,בשםinclisiran, אכן הוכיח שמסוגל לעכב סנתוז PCSK9ולהפחית רמתLDL-Cב 52.6% במשך 180 יוםרק לאחר 2 מנות שנתנו ביום הראשון ולאחר 90 יום. נתונים מתוך אותו המחקר באותם המטופלים, במעקב 360 יום רמזו שinclisiranאכן עשוי להקנותהשפעה ממושכת חצי שנתית למנת טיפול אחת.

    מטרת מחקריORION 10 ו 11

    להעריך את היעילות, הבטיחות, ופרופיל תופעות הלוואי השליליות, אם בכלל,של הטיפול בinclisiran, למשך תקופה של 18 חודש, במטופליםבסיכון גבוה למחלה קרדיו וסקולרית,ורמות LDL-C גבוהות למרות טיפול מקסימאלי נסבל בסטטין, עם או ללא תוספת תרופות נוספות להורדת כולסטרול.

    שיטות:

    שני מחקרי ORION  היו אקראיים, כפולי סמיות, בהם נבדק הטיפול ב inclisiran מבוקר פלסבו, במטופלים שהוגדרו לעיל, מחקרי שלב 3:

  • מחקרORION-10נערך בארה”ב וכלל

    • מטופלים עםמחלה קרדיו וסקולרית טרשטית (ר”תASCVD)עם רמותLDL-C≥ 70 מג’% ,

  • מחקרORION-11נערך באירופה ודרום אפריקה וכלל


    • מטופלים עםASCVDעם רמות של LDL-C ≥ 70 מג’% ,

    • או מטופלים עםASCVD equivalents(כגון סוכרת סוג T2DM, היפרכולסטרולמיה משפחתית FH, או סיכון מחושב לעשור גבוה לפי Framingham ≥ 20%עם רמות שלLDL-C≥ 100 מג’%.

    כל המטופלים עברו רמדומיזציה אקראית 1:1 לטיפול או ב inclisiran (מינון 284 מג’) או פלסבו בזריקת תת עוריות יום הראשון 1 יום 90 וכל 6 חודשים לאחר מכן למשך 540 יום.

    תוצא עיקריראשוני משותףשל כל אחד מהמחקרים נקבע כ


    • אחוז השינוי מתוקן-פלסבוברמות LDL-C מהבסיס בגיוס ליום ה 510,

    • ואחוז השינוי מתוקן-זמןברמות LDL-C מהבסיס בגיוס לאחר יום 90 ועד ליום ה 540 כתוצא שותף השני.

    תוצא בטיחותתופעות לוואי שליליות.

    להמשך קריאה באתר האיגוד הקרדיולוגי

    0 תגובות

    השאירו תגובה

    רוצה להצטרף לדיון?
    תרגישו חופשי לתרום!

    כתיבת תגובה

    מידע נוסף לעיונך

    כתבות בנושאים דומים

    © ‫ אי-מד שיווק רפואי בע”מ
     כל הזכויות שמורות
    09-765-8233 

     

    הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

    במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
    עדיין לא מנוי/ה ונמנה/ת על הצוות הרפואי? מוזמן/ת לבצע הרשמה כאן
    להרשמה לאתר
    להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה