הרצאות מצגות

רשמים אישיים של נציגי אירגון חולי CML מכנס ASH 2010 / מאת גיורא שרף ויאן גיזלר

18/01/2011

כמו בכל שנה, כ - 30.000 רופאים, חוקרים ונציגי התעשייה מכל רחבי העולם נפגשו בארצות הברית כדי לדון על החדשות המשמעותיות בלוקמיה ומחלות המטולוגיות אחרות. בעוד "כנס האש" נועד להיות כנס עבור אנשי מקצוע בלבד, כ -30 נציגי חולים המייצגים חולים עם מחלות כדוגמאת  CML , מיאלומה ולימפומה הגיעו בכדי לעקוב, לדבר ולהפיץ את החדשות לחברי ארגוני החולים שלהם.

בהיותינו חולי CML ונציגי חולים בעצמנו, יאן חברי מגרמניה ואני, התמקדנו בסוגיות שהוצגו ב- נושאי CML . למרבה המזל, אינטרנט אלחוטי חינם הוצע בכל המתחמים העיקריים של מרכז הכנסים באורלנדו, כך שאפשר היה לעקוב אחרי הנעשה במושבים מקבילים. השנה ב-כנס האש הבנתי בפעם הראשונה כמה המדיה החברתית הפכה את הדרך בה חדשות מופצות. לא משנה אם המדיה החברתית היא בעיקר פרסום רעשני  או תקווה - זה הפך להיות כלי מאוד שימושי ויעיל לעבודת ההסברה של ארגוני חולים ושימוש בכלים כמו טוויטר מאפשרים תקשורת קלה ומהירה.

אין נתוני IRIS – והמירוץ של נילוטיניב ודסטיניב לתרופות קו ראשון.

2010 היא השנה הראשונה מאז אושרה אימטיניב(גליבק)  שבו אין עדכון של ניסוי ה-IRIS (שהוביל לאישור של גליבק בשנת ,2002 ואשר היה מתעדכן מדי שנה) . לי, זאת היתה הפתעה, בייחוד מכיוון שאני משתתף בניסוי בעצמי עד עצם היום הזה. בשנים האחרונות, קהילת החולים תמיד חיכתה בקוצר רוח לעדכוני ה-    IRIS , מחשש כי לטווח הארוך  פתאום תתגלה הישנות המחלה או סרטן מישני לאנשים המגיבים טוב לתרופה לטווח ארוך, או תופעות לוואי ארוכות טווח בלתי צפויות. במובן זה, הנתונים מה- IRIS נתנו תמיד ביטחון שהדברים ממשיכים להתקדם בצורה טובה. עם זאת אני מודה כי מנקודת מבט של החוקר, הצגת נתונים לא מתחדשים אינה אטריקטיבית ב-כנס אש  . IRIS נעלם עכשיו מסדר היום של כנס ה-אש. במובן מסוים אין מה לדווח מאחר ורוב המשתתפים ב-IRIS   עדיין מצליחים לשמור על תגובה וטובה וזה כמובן טוב גם לנו. למעשה היום בתחילת ינואר למדתי מחברים דרך האינטרנט שחברת נוברטיס עומדת לסגור את ניסוי האיריס באפריל השנה.

 לגביCML  , בכנס האש השנה שלט נושא השימוש בתרופות הדור השני, נילוטיניב ודסטיניב, כקו ראשון בחולים שאובחנו לאחרונה ("טיפול קו ראשון"). שתי התרופות אושרו לאחרונה על ידי ה-FDA לטיפול קו ראשון בחולי .CML   למרות שתרופות אלו כבר בשימוש מספר שנים בחולים שנכשלו או הפסיקו נטילת גליבק עקב אי סבילות,  ישנם מספר מחקרים לגבי השימוש בתרופות אלו כטיפול קו ראשון. המטרה היתה לגלות, בהשוואה לאימטיניב, אם תרופות חזקות יותר אלו, יצליחו גם ליצור תגובה מהירה  ועמוקה יותר וגם להראות יתרונות הישרדות לטווח ארוך וללא הגברת תופעות לוואי עיקריות.  נוברטיס ו-BMS יזמו ניסויים קליניים שלב III המשווים את התרופות שלהם עם האימטיניב.  בכנס אש הוצגו נתוני הדסטיניב לאחר 18 חודשים  (ניסוי DASISION , תקציר אש 206) ונתוני הנילוטיניב לאחר 24 חודש (ניסוי ENESTnd , תקציר אש 207).

למרות שלא ניתן להשוות את שני הניסויים אחד לאחד, שיעורי התגובה דומים מאוד – ושתי התרופות הללו פועלות על CML בצורה טובה יותר מאשר אימטיניב. שתיהן נראות יעילות ובטוחות בחולי CML שאובחנו לאחרונה. שתיהן יוצרות תגובות משמעותית מהר יותר ועמוק יותר (כשני שלישים מהחולים משיגים תגובה מולקולרית משמעותית עם תרופות הדור השני, לעומת כשליש מהחולים עם אימטיניב, בתקופת הניסויים). תגובות לא מספקות וכשל בטיפול הם נדירים יותר, ושיעורי התקדמות המחלה נמוכים משמעותית מאשר עם אימטיניב. לשתי התרופות יתרונות וחסרונות מבחינת פרופיל תופעות הלוואי שלהם. ישנם חששות לגבי תפליט פלוראלי הנגרם ע"י דסטיניב במספר קטן של חולים, ובנוסף עיכוב של ה- SRC שהוא חלבון ממשפחה אחרת, מוסיף קצת חוסר ודאות. היו יותר מקרי מוות הקשורים ל- CML בזרוע הדסטיניב מאשר בזרוע האימטיניב. בשימוש בנילוטיניב נצפות רמות מוגברות של  lipase , אנזימי כבד וגלוקוז והדבר יוצר חוסר ודאות לגבי הרעילות ארוכת הטווח. הצורך ליטול את התרופה פעמיים ביום בצום מעלה כמה שאלות לגבי השפעתה על איכות החיים והיענות והצמדות לנטילת התרופה ע"י המטופלים.

דאגות קודמות לגבי פרופיל בטיחות הלב בשימוש בנילוטיניב לא התממשו. תת מחקר בניסוי ENESTnd חקר את ההשפעה המצטברת על הלב בחשיפה לנילוטיניב. המחקר גילה כי לנילוטיניב, בשני המינונים, היה פרופיל בטיחות לב חיובי ודומה לזה של אימטיניב בחולי CML שאובחנו לאחרונה בשלב הכרוני (ASH -תקציר 2291).

בהתבסס על נתוני קו ראשון שהוצגו בכנס אש, נילוטיניב ודסטיניב הומלצו על ידי קבוצות הניסויים כטיפול קו ראשון ב-CML , שתיהן  יעילות בהרבה מאימטיניב. מנקודת המבט של המטופלים, זה נותן תקווה, כלומר בקרוב חולים יוכלו לבחור בין שלוש אפשרויות יעילות – בתנאי שהטיפול ממומן על ידי מערכות הבריאות המקומיות. (אצלנו בארת תרופות אלו לא נכנסו לסל הבריאות לשנת 2011). יש אפילו תקווה כי רמיסיה עמוקה יותר תביא לריפוי במספר חולים  -  תוצאות ניסוי ה-STIM הצרפתי מראה שיתכן כי כ-40% מחולי CML , כמחצית מאותם חולים אשר השיגו תגובה מולקולרית מלאה, יוכלו להפסיק את נטילצת האימטיניב בביטחה ללא הישנות המחלה.

נכון להיום, אף אחד לא יכול לומר אם אימטיניב "המוכח" או שני החדשים דסטיניב ונילוטיניב  הם הבחירה הטובה ביותר עבור המטופלים שאובחנו לאחרונה - כאשר מדברים עם מספר מומחים בכנס אש, נראה שיש חילוקי דעות בנושא. הסיכון הנמוך יותר להתקדמות מול הסיכון המוגבר לתפליט פלאורלי (דסטיניב) או רעילות פוטנציאלית של הכבד, הלבלב, כמו גם איכות החיים מבחינת נטילת הכדור בצום (נילוטיניב).  מצד שני, ניסיון בסוגי סרטן אחרים מצביע על כך שרצוי להשתמש תחילה בנשק החזק ביותר נגד המחלה וזאת על מנת למנוע התקדמות פוטנציאלית – טענה אשר נתמכת גם על ידי כמה מומחים מובילים CML , ואין ספק שדסטיניב ונילוטיניב הן נשק חזק יותר מאימטיניב.

הצורך בירידה מהירה בעומס התאים הלוקימיים לאחר אבחון של CML נתמך על ידי ניתוח של 949 מטופלים בזרוע האימטיניב של המחקר הגרמני 4 CML : חוסר תגובה מולקולרית לאחר שלושת החודשים הראשונים בטיפול עם אומטיניב, ניבאו סיכון מוגבר לכישלון והתקדמות המחלה. חולה שאינו מגיע לציון דרך של  ABL BCR 10% לאחר שלושה חודשי טיפול באימטיניב מוגדר בקבוצת סיכון עם סיכון של 21% להכשל בטיפול וסיכון של 8% להתקדמות המחלה לאחר 18 חודשים. החוקרים הגיעו למסקנה כי הערכה מוקדמת של התגובה המולקולרית אחרי 3 חודשים של טיפול באימטיניב עשויה  לאפשר זיהוי של החולים עם סיכון מוגבר – סיכון הדורש טיפולים  אחרים. כמו כן, ניתוח של תגובת מולקולרית לאחר  12 חודשים סיפק חיזוי: ללא קשר עם הגישה הטיפולית, קבוצות של חולים שהשיגו יחס BCR-ABL מתחת ל- 1% בפרק זמן זה הראו הישרדות ללא התקדמות המחלה גבוהה משמעותית בהשוואה לקבוצה עם יחס הגבוהה מ-1%.

נתוני שלב III בוסוטיניב,  מעכב  BCR-ABL מענין שלישי,  הוצגו באש. במבט ראשון, נתוני הניסוי נראים מאכזבים למדי בשל פרופיל תופעות הלוואי, מאחר והתרופה גרמה לגירוי מערכת העיכול (בעיקר, שלשול, בחילה והקאות) בשיעור משמעותי של חולים. עם זאת, רופאי הניסוי דווחו כי תופעות לוואי אלו נעלמו ברוב החולים תוך 3-4 שבועות לאחר תחילת הטיפול. בהתחשב בעובדה שהבוסוטיניב הרבה יותר ממוקד על BCR-ABL ואינו מעכב בעוצמה חלבוני קינאז אחרים מחוץ ליעד כמו PDGFR כפי שעושות שלושת התרופות שאושרו , התרופה יכולה להיות מועמדת מעניינת בטווח הארוך. חברת פייזר מחויבת להביא את הבוסוטיניב לאישור כטיפול קו ראשון ב- CML באירופה בשנת 2011 או 2012. לסיכום, כאשר מדברים עם מומחי CML , הדעות על עתיד השימוש בבוסוטיניב  מגוונות במידה רבה.

 

כישלון בטיפול קו ראשון עם נילוטיניב או דסטיניב הוא נדיר, ורוב המטופלים מגיבים למעכבי טירוזין קינאז אחרים

למרות שפחות חולים צפויים לחוות כשלון טיפולי בשימוש עם תרופות דור 2 אלו , עדיין לא ברור מה יהיה ניהול המחלה והתוצאה לגבי חולים אשר נכשלו טיפול בתרופות אלו כקו ראשון. תגובת החולים למעכבי טירוזין קינאז אחרים לאחר שימוש בדסטיניב או נילוטיניב כקו ראשון, נותחה על ידי צוות ב MD Anderson Cancer Center ביוסטון בארה"ב. לסיכום, כישלון אחרי טיפול בנילוטיניב ודסטיניב בקו ראשון הוא אירוע נדיר, וקשור לעתים קרובות עם רעילות או העדפת המטופל. רוב חולים אלה מגיבים היטב למעכבים חלופיים, דבר שאמור להקל על הפחד מפני חוסר טיפול יעיל וזמין למטופלים שאינם מגיבים לתרופות דור 2 בטיפול קו ראשון.

פונטיניב  (AP24534)נותן תקווה לחולים עם המוטציה T315I

המצגת על פונטיניב (לשעבר AP24534 ) הייתה גולת הכותרת של כנס אש 2010 . בעוד שאימטיניב, דסטיניב ונילוטיניב עובדים היטב לגבי כ-95% מהחולים, כמה מהחולים מפתחים מוטציות כמו T315I או F317L אשר עמידות לכל התרופות האלה. בכנס האש הוצגו נתוני ניסוי שלב I מעודדים לגבי פונטיניב, מעכב BCR-ABL , אשר תוכנן במיוחד כדי להתגבר על מוטציות אלו. במסגרת המחקר נבדקו 60 מטופלים , 32 עם CML  בשלב הכרוני. החולים עם מוטציה T315I הפגינו לפחות תגובה ציטוגנטית משמעותית. גם חולים עם לוקמיה חריפה או CML במשבר בלסטי הגיבו לטיפול. מחקר שלב II ("מחקר פייס") החל בספטמבר בארצות הברית, והוא צפוי להתרחב לכ-60 מרכזים ברחבי העולם, כולל אירופה ואסיה. המרכזים הראשונים מחוץ לארה"ב צפויים להחל רשום בחודש ינואר. כאשר מדברים עם המומחים בכנס אש, כמה מהם מתרשמים מאד מתוצאות שלב I ,  וחושבים שיתכן ותרופה זו תוכל לשחק תפקיד גדול יותר בטיפול ב-CML בעתיד, מעבר לטיפול במוטציות אלו בלבד. מכיוון שהתרופה מפותחת על ידי חברה קטנה אמריקאית בשם ארייד, היו שמועות על כך שהיא תרכש בקרוב על ידי חברת תרופות גדולה יותר. יאן ואני נפגשנו עם סמנכ"ל החברה ולבקשתו הצטרפנו לוועדת מומחים שהם מקימים שתעקוב אחר התפתחות התרופה.

הסיבה העיקרית לאובדן תגובה וכישלון עם אימטיניב - חוסר ציתנות בנטילת התרופה

מספר מחקרים קודמים גילו כי חוסר היענות בנטילת האימטיניב הינו הגורם החשוב ביותר בקביעת מידת התגובה המולקולרית המושגת על ידי חולי CML . מחקר חדש שהוצג בכנס ASH חשף כי חוסר היענות בנטילת אימטיניב הוא גם הגורם העיקרי לאיבוד התגובה הציטוגנטית ולכישלון הטיפול בחולים בטיפול טווח ארוך.

במחקר מדדו את ההעינות לנטילת אימטיניב ב- 87 חולי CML בשלב כרוני, באמצעות מכשירי ניטור מיקרואלקטרוניים. החולים היו במעקב של כ- 15 חודשים. בניתוח רב משתנים, שיעור ההיענות היה הגורם העצמאי המנבא היחיד לאובדן תגובה ציטוגנטית ולהפסקת טיפול באימטיניב. כאשר החוקרים סווגו את שיעור ההיענות לפחות מ-90%  או יותר מ- 90% היענות, הם מצאו כי לאחר 18 חודשים, ל-23 החולים עם שיעור היענות של פחות מ-90% היה סיכוי גבוה לאבד את התגובה הציטוגנית (26.8% לעומת 1.5%) והסתברות נמוכה להמשיך עם אימטיניב (64.5% לעומת 90.6%) מאשר 64 החולים עם שיעור היענות> 90%.

אינטרפרון מסוגל לרפא CML בקבוצה קטנה של חולים למרות נוכחותם של תאי גזע לוקימיים

לפני עידן אימטיניב,בנוסף להשתלת מח עצם, אינטרפרון אלפא (IFN ) היתה אופציה טיפולית אלטרנטיבית לטיפול ב- CML . במקרים נדירים מאוד, חלק מהחולים השיגו רמיסיה מולקולרית מלאה. בכנס אש חוקרים צרפתים עידכנו את התוצאות של חולי CML בהפוגה  ציטוגנטית לאחר הפסקת אינטרפרון  לפני יותר מ-8 שנים, והעלו את השאלה באם נוכחותם של תאים לוקימיים העלתה את הסיכון להישנות המחלה. החוקרים הגיעו למסקנה כי המצאותם של התאים הלוקימיים ברמה נמוכה לאחר הפסקת הטיפול באינטרפרון אינה מובילה אוטומטית להישנות ה-CML . מעקב ארוך טווח זה לאחר הפסקת האינטרפרון עשוי לעורר את שאלת הצורך של מיגור מוחלט של התאים הלוקימיים לצורך ריפוי המחלה.

השפעה ברורה של אימטיניב על הגדילה בילדים עם CML , ושימוש בדסטיניב בילדים לאחר כישלון באימטיניב.

אימטיניב משמש כיום באופן נרחב לטיפול ב-CML בשלב הכרוני בילדים כמו גם במבוגרים, ותופעות לוואי לטווח הארוך של הטיפול במעכבי טירוזין קינאז בילדים עם CML זוכים כעת לתשומת לב. אחת ההשפעות השליליות על אימטיניב הינה ההשפעה על הגדילה בילדים. מחקר יפני נועד להבהיר את השכיחות או האפשרות של פגיעה בצמיחה כתוצאה מהטיפול באימטיניב ב-48 ילדים. ליקוי צמיחה בלט אצל ילדים שהיו לפני גיל הבגרות המינית בתחילתו של הטיפול באימטיניב, בעוד קלה בלבד או ללא פגיעה בצמיחה ברוב החולים שהגיעו כבר להתבגרות מינית בתחילתו של הטיפול באימטיניב. המחברים רואים חשיבות בהגברת המודעות לגבי האטה בצמיחה אצל ילדים, בעיקר אצל ילדים צעירים שהחלו טיפול באימטיניב לפני גיל ההתבגרות,  ויהיו בהכרח חשופים לתרופה לתקופה ממושכת.

הישנות ה- CML או מחלה עיקשת בילדים מצביע על פרוגנוזה גרועה. כדי לחקור את השימוש בדסטיניב בילדים לאחר כישלון באימטיניב, ניסוי CA180018 שואף לשפר את התוצאות בלוקמיה בילדים. ניסוי שלב 1 זה מתבצע באמצעות קונסורציום ITCC ב -15 מרכזים ב -7 מדינות. בנתונים שהוצגו ב-ASH , החוקרים הדגימו את הבטיחות והיעילות של דסטיניב בילדים עם לוקימיה וכרומוזום פילדלפיה חיובי. הניסוי תומך בכדאיות של הערכת גורמים חדשים לילדים עם מחלות ממאירות נדירות באמצעות מאמצי קבוצות שיתופיות. ניסוי שלב 2 מתנהל כעת כדי לקדם ולהעריך שימוש בדסטיניב אצל ילדים / מתבגרים עם Ph + לוקמיה, כולל מאובחנים חדשים.

iCMLf וקרן מקס משיקות  " תוכנית חינוך וירטואלית" לרופאים המטפלים בחולי CML במדינות  המתעוררות.

ביום 4 דצמבר 2010 השיקה הקרן הבינלאומית ללוקימיה מיאלואידית כרונית (iCMLf ) בשותפות עם קרן מקס את התוכנית לחינוך וירטואלי של ה- iCMLf   עבור רופאים מארצות מתעוררות. בפורמט חדשני זה, המטולוגים מובילים מספקים הדרכות e-learning על שיטות העבודה המומלצות וניהול של חולים עם לוקמיה מיאלואידית כרונית (CML ), תוך התחשבות באתגרים הספציפיים באזורים אלו. תוכנית החינוך הווירטואלית הוצגה במהלך כנס האש בפגישה נטוורקינג (פיתוח קשרים) של iCMLf   עבור קלינאים מאזורים מתעוררים.  היתה נוכחות יפה של יותר מ -150 משתתפים, בעיקר המטולוגים מדרום אמריקה, אסיה ואפריקה, ודיון תוסס על האתגרים הספציפיים באזורים הללו.  לצפייה בסרטונים אלו באנגלית אפשר להכנס לאתר הרשום מטה.

http://www.cml-foundation.org/vep

מידע נוסף לעיונך

© e-Med 2020 | כל הזכויות שמורות
שתף מקרה קליני