מאמרי מערכת

כולסטרול ודרגת הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים , האם הגיע הזמן לשנות דפוסי מחשבה ומטרות טיפול?/ מאמר אורח מאת ד''ר דב גביש

11/06/2019

ד"ר דב גביש מנהל מחלקה פנימית א בבית החולים וולפסון . יועץ ליפידים לקופות החולים מכבי ומאוחדת , מזכיר החוג לקרדיולוגיה בקהילה באיגוד הלב הישראלי וחבר הנהלת החברה הישראלית לחקר גילוי וטיפול בטרשת העורקים.

הקשר בין רמת כולסטרול בדם להתפתחות טרשת העורקים ולהיארעות של מחלות לב וכלי דם מבוסס על מחקרים תצפיתיים לאורך שנים, מחקרים טיפוליים  ומידע גנטי. מאמר סקירה נרחב שפורסם בעיתון הרשמי של הקולג' האמריקני לקרדיולוגיה (JACC ) בסוף 2018 על ידי Ference  וחבריו  הוכיח  כי יש הבדל מאד משמעותי בין רמת LDL   של 80 מ"ג/ד"ל לרמת LDL  של 125 מ"ג/ד"ל לניבוי היארעות של מחלות לב וכלי דם. ככל שרמת הLDL  גבוהה יותר ההיארעות של סיבוכים קרדיווסקולריים לאורך החיים עולה והיא מתרחשת בגיל צעיר יותר. (1)

בסקירה זו ,שמבוססת על מעקב אחר 376,443 אנשים עם פרופיל גנטי המכתיב את רמת הכולסטרול מלידה נמצא פער של 54% בהיארעות סיבוכים וסקולריים בין רמת  LDL נמוכה לרמת  LDL גבוהה יותר. לעומת זאת, כאשר מתחילים טיפול להורדת כולסטרול רק לאחר אירוע קרדיווסקולארי מפחיתים אירועים חוזרים ב22% בממוצע. (1)

מקובל לחשוב שבאנשים בסיכון נמוך עד בינוני  רמות הסף להתחלת טיפול הן : 190 מיליגרם%  ,160 מיליגרם% ו130 מיליגרם%  בהתאם לסיכון היחסי בקבוצה הנ"ל  ושרמת המטרה אליה צריך לשאוף הינה מתחת ל130 מיליגרם% או מתחת ל100 מיליגרם %.

 במאמר שפורסם ב circulation בסוף 2018(2) נעשה מעקב ארוך טווח אחר עשרות אלפי חולים שהוגדרו כסיכון נמוך ועל כן לא טופלו בתרופות להורדת כולסטרול. בעבודה זו נמצא כי לאחר 10 שנים ולאחר 30 שנה יש בעצם רק 2 ערכים שמנבאים סיכון : רמת LDL  כולסטרול נמוכה מ100 מיליגרם%  מנבאת אכן סיכון נמוך לתמותה ממחלת לב או כלי דם.  רמת LDL  כולסטרול מ160 מיליגרם% ומעלה מנבאת סיכון גבוה פי 4  לתמותה תוצאה זו בעצם משנה פרדיגמות והשימוש המומלץ הינו בערך שמתחת ל100 ובערך מ160 ומעלה כערכים שמעליהם יש לחשוב על טיפול מניעתי ראשוני . ההנחיות המתחשבות בנתונים הללו עדיין לא התפרסמו אבל התוצאות מצביעות על הכיוון העתידי ומחזקות את הביטחון בכך שרצוי לחיות עם רמת  LDL כולסטרול נמוכה יותר גם במניעה ראשונית.

הכלי התרופתי הנמצא כיום בשימוש הרחב ביותר  הינו מעכבי האנזים  HMG CoA-Reductase   הידועים בשמם העממי כקבוצת הסטטינים. היעילים ביותר בהם משתמשים בארץ הינם:אטורבסטאטין (ליפיטור) ורוזווסטאטין (קרסטור) הללו מפחיתים יצור כולסטרול בתאים (במיוחד בכבד) ומעודדים יצור הקולטנים לLDL  שאחראים לפינוי חלקיקי הLDL  מהדם. תרופה נוספת בשימוש הולך ועולה הינה האזטמיב (אזטרול) שמנגנון פעולה שלה הינו עיכוב הספיגה הפעילה של כולסטרול ומלחי מרה דרך דופן המעי הדק.

מחקרים כפולי סמיות בעשרות אלפי חולים הראו באופן חד משמעי הקטנת סיכון לתחלואה ולתמותה קרדיווסקולרית  על ידי טיפול בסטטינים  ובאלפי חולים השגת הפחתה נוספת על ידי שילוב של אזטמיב)אזטרול( וסטטינים.  גם פרופיל הבטיחות של התרופות הללו מאד גבוה. (3)

עם זאת , למרות יעילותם של הסטטינים ישנם מטופלים שאינם מצליחים להגיע לערכי המטרה המומלצים ועדיין מצויים ברמת סיכון גבוהה לאירוע קרדיווסקולארי ראשוני או משני. כאן מקומן של קבוצת תרופות יחסית חדשה וחדשנית בשם  מעכבי ה-PCSK9 .החלבון PCSK9  נוצר בכבד ומשתחרר לזרם הדם, אז הוא נקשר לקולטן לLDL  שלאחר היקשרותו עובר פרוק בליזוזום. הנוגדנים שהינן התרופות המוכרות בשם  אבולוקומאב (רפאטה) ואלירוקומאב (פרלואנט) נקשרים  לחלבון ומונעים את התקשרותו לקולטנים וכך מאריכים את משך פעילות הקולטנים מה שגורם לירידת LDL כולסטרול בסדר גודל של 60% בנוסף לירידה הנובעת מהטיפול בסטטינים ובאזטרול.מעכבי PCSK9    אושרו לשימוש לאור תוצאות מחקרים שבוצעו  על עשרות אלפי חולים  ואפשרו הורדת ערכי LDL כולסטרול לרמות נמוכות יותר מאלו שהושגו תוך שימוש בסטטינים.

המחקר הקליני הגדול ביותר שבחן את יעילות ובטיחות אבולוקומאב (רפאטה) הינו מחקר ה- Fourier אשר כלל 27,564 חולים בסיכון גבוה  , מעל 80% עברו התקף לב בעבר , 19% עברו שבץ מוחי ו13% סבלו ממחלת כלי דם היקפית . בנוסף מעל 30% מהחולים שהוכללו במחקר סבלו מסוכרת וכ-28% עישנו .מחצית מהחולים טופלה בטיפול המוכר (בעיקר סטטינים)  ומחציתם טופלה בנוסף באבולוקומאב (רפאטה) (4). מחקר נוסף  בשם אודיסיי בו השתמשו בקבוצה הטיפולית באלירוקומאב (פרלואנט) כלל 18,924 מטופלים שגויסו תוך שנה לאחר אירוע לבבי איסכמי חריף , מחציתם טופלו בסטטינים ולמחציתם התווסף טיפול באלירוקומאב (5).

המעקב הממוצע בפורייה היה שנתיים וחודשיים ובאודיסיי שנתיים ושמונה חודשים. ההורדה הנוספת של הLDL  כולסטרול בקבוצות המטופלות הראתה הורדה ממוצעת של אירועי לב וכלי דם בממוצע ב15% .

גודל קבוצות החולים שטופלו במעכב PCSK9 או בפלסבו ומגוון החולים שנבדקו במחקר הפורייה עם רפאטה מאפשר לנו כיום להעריך סיכון בתת קבוצות מוגדרות מראש שאצלם תהיה תועלת רבה יותר מאשר לחולים אחרים . מעבר למחקר המקורי שפורסם ב2017 בNEJM (ניו אינגלנד ) במהלך  2018 פורסמו ניתוחי תוצאות לתתי הקבוצות של מחקר ה Fourier  אשר מתוצאותיהן ניתן ללמוד  מיהם החולים שמפיקים את התועלת המירבית מהטיפול בתרופה.  

גם לפני פרסומים אלו ניתן היה לדרג את החולים בסיכון גבוה לקבוצה עם סיכון קיצוני , קבוצה עם סיכון גבוה מאד וקבוצה עם סיכון גבוה. האיגוד האמריקאי לאנדוקרינולוגיה ונייר עמדה של החברה לחקר מניעה וטיפול בטרשת העורקים הישראלית פרסמו כבר ב2017 הנחיות המתייחסות ליעד LDL נמוך מ 55 מ"ג/ד"ל באותן מקרים בהם המטופלים נמצאים בדרגת סיכון קיצונית. היום הגעה ליעד זה  בעזרת התרופות החדשות הינה בר השגה בחולים רבים (6) .

חולי סוכרת:

תת קבוצה גדולה במחקר ה - Fourier כללה חולים עם סוכרת בעת הכניסה למחקר (11,031) לעומת חולים ללא סוכרת (16,533) . בתת אנליזה שנעשתה בחולים אלו ופורסמה ב2017 בעיתון היוקרתי  Lancet Diabetes Endocrinol (7) נצפה כי בחולים סוכרתיים בקבוצת הביקורת הסיכון לאירועים לבביים היה 17% לעומת 13% בלא סוכרתיים. בתוך כשנתיים בלבד, נצפתה בקבוצה שטופלה ברפאטה הפחתת של  2.7% בסיכון מוחלט לאירועים הקרדיווסקולארים , מספר זה מתורגם לירידה בסיכון היחסי של 17%, כאשר בלא סוכרתיים ירידה בסיכון היחסי הייתה כ-13% . ערך ה-NNT (number needed to treat) למניע של תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית בחולים הסוכרתיים עומד על 37 בלבד  ,דבר המחזק את התועלת הרבה בחולים אלו. במחקר האודיסיי הושגו תוצאות דומות בהשוואה בין סוכרתיים ללא סוכרתיים. עם הפחתת סיכון מוחלטת של 2.3% בסוכרתיים ו1.2% בלא סוכרתיים .(8)

חולי PAD

מחקר הפורייה כלל כמות גדולה של חולים עם מחלת כלי דם היקפיים (3,642) הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בקבוצה פלצבו  נעמד על 16.8% לעומת 12.1% בחולים בקבוצת פלצבו ללא מחלת כלי דם היקפיים. טיפול באבולוקומאב בחולים עם PAD  הביא לירידה של 21% בסיכון היחסי  וירידה בסיכון אבסולוטי של 3.5% , עם צורך לטפל ב 29 חולים למניעת אירוע אחד. בחולים ללא  PAD  הופחתו 1.6% אירועים  עם NNT  של 63. (9)

דירוג רמות סיכון

תת אנליזה נוספת ומעניינת מאד שבוצעה על פי תוצאות מחקר הפורייה הינה ניתוח התוצאות לפי דרגות סיכון משתנות של החולים.

מטרת התת אנליזה הייתה לבחון יישומו של הכלי להערכת הסיכון לאירוע קרדיווסקולרי חוזר על אוכלוסית חולים ממחקר הפורייה TIMI Risk Score for Secondary Prevention (TRS 2ºP) במטרה לזהות אוכלוסית חולים אשר עשויים להפיק תועלת מירבית מטיפול באבולוקומב בהתאם לדרגת הסיכון המחושבת.

דרגת הסיכון על פי TRS 2ºP   נקבעת על פי  סכום הניקוד המתקבל  בהתאם לנוכחות גורמי סיכון שונים (אי ספיקת לב ,יתר לחץ דם, גיל 75 ומעלה, סוכרת, אוטם מוחי בעבר, ניתוח מעקפים, מחלת כלי דם היקפיים ,פגיעה בתפקוד הכליות ,עישון , אוטם קודם). מטופלים עם סה"כ ניקוד בטווח בין  1-0  מוגדרים בסיכון נמוך , סכום הניקוד בין 2 ל 4 מגדיר מטופלים עם סיכון בינוני וניקוד של 5 ויותר מגדיר מטופלים בסיכון גבוה.  

תוצאות האנליזה הראו שבמטופלים הנמצאים בדרגת סיכון גבוהה (ניקוד 5 ומעלה) ניתן להשיג ירידה משמעותית באירועים קרדיווסקולרים עם טיפול באבולוקומאב בהשוואה לקבוצת פלצבו הנמצאת בדרגת סיכון זהה.  מדובר בירידה של 3.6% בסיכון המוחלט, המתורגם ל- NNT = 28, וזאת, לעומת ירידה בסיכון המוחלט של 1.9% ו 1.2% בקבוצות עם דרגת סיכון בינוני ונמוך בהתאמה. (10)

חולים לאחר MI

ניתוח נוסף של תוצאות מחקר הפורייה שפורסם ביוני ב CIRCULATION (11) בחן את יעילות הטיפול לפי פרמטרים שונים הקשורים לאוטם ובינהם , מספר אוטמים בעבר , זמן שחלף מהאוטם האחרון והימצאות של מחלה רב כלילית  לעומת מחלה חד כלית .

ניתוח נתונים אלו הראה כי בקבוצת חולים שעברו אוטם בתקופת זמן של פחות משנתיים וטיפול באבולוקומאב גורם לירידה של 20%  בסיכון היחסי לאירוע נוסף בהשוואה לקבוצת פלצבו (ירידה ב 3.4% בסיכון המוחלט). בקבוצת חולים עם היסטוריה של 2 אוטמים ויותר, הסיכון היחסי לאירוע נוסף טיפול באבולוקומאב מאפשר ירדה של  18% בסיכון היחסי לאירוע נוסף (ירידה בסיכון מוחלט של 3.7% ) בהשוואה לקבוצת פלצבו.  בקבוצת חולים עם מחלה רב כלית  טיפול באבולוקומאב הביא לירידה של 21% בסיכון יחסי לאירוע נוסף בהשוואה לקבוצת פלצבו (ירידה בסיכון מוחלט של 3.6% ) וזאת בהשוואה ל 5% הפחתה בסיכון יחסי בחולים עם היסטוריה של אוטם מעל שנתיים 8% בחולים עם אוטם אחד ו7% בחולים עם אוטם בכלי אחד.

לסיכום

לאחר בחינת כל התוצאות ממחקר הפורייה וממחקרים נוספים  נראה כי החלוקה המסורתית של הסיכון ל 3 רמות של גבוה, בינוני ונמוך , אינה מספיק טובה. אם נתרכז בסיכון הגבוה ניתן לחלקו ל 3 דרגות סיכון שונות :  סיכון גבוה המנבא 20% סיכון תוך 10 שנים , סיכון גבוה מאד המנבא 30% עד 40% סיכון ב10 שנים , וסיכון קיצוני המנבא מעל 45% סיכון תוך 10 שנים. בדרגה קיצונית מוצע לכלול: חולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית לאחר אוטם מוחי או לבבי, חולים לאחר אירוע קרדיווסקולרי שיש אצלם מחלה כלילית רב כלית או מחלה במספר מערכות (מחלת כלי דם היקפיים או מוחיים בנוסף למחלה כלילית או כל צירוף אחר). חולים עם מחלה חוזרת למרות היותם בערכי מטרה מבחינת LDL  נמוך מ70 מג/דל.

בסיכון הקיצוני מטרת הטיפול המוצעת נמוכה מ70 מג/דל ומגיעה לסביבות ה50  מג/דל

בסיכון הגבוה מאד והגבוה לא השתנתה המטרה והינה עדיין LDL  מתחת ל70 מג/דל .

 

שימוש במדדי הסיכון החדשים יאפשר לבחור טוב יותר את החולים שירוויחו מטיפול נוסף במעכבי PCSK9 וזאת לפי כלל פשוט: ככל שדרגת הסיכון גבוהה יותר כך גם יחסי העלות תועלת של הוספת התרופות החדשות טובה יותר.

אין ספק שאנו בעיצומו של עידן חדש בטיפול היפרליפידמיה ובאפשרות שלנו להגיע לערכי המטרה וע"י כך להפחית באופן משמעותי את רמות הסיכון בחולים רבים יותר . 

בשנה הקרובה צפויות ההנחיות להתעדכן על ידי הארגונים המובילים  וסביר להניח שבעקבות העדכונים המבוססים על תוצאות המחקרים שהזכרתי יהיה קל יותר להתאים טיפול אישי לחולים הכליליים ולמנוע תחלואה ותמותה לבביים בצורה יעילה יותר.

 

מקורות.

 

1.       Ference BA, Graham I, Tokgozoglo L et al: Impact of lipids on cardiovascular health.  J Am Coll Cardiol 2018; 72; 1141-56.

2.       Abdullah, Shuaib; MD, MSCS; Defina, Laura; Leonard, David; et al: Long-Term Association of Low-Density Lipoprotein Cholesterol with Cardiovascular Mortality in Individuals at Low 10-Year Risk of Atherosclerotic Cardiovascular Disease: Results from the Cooper Center Longitudinal Study. Circulation 2018 138(21)2315-2325.

3.       Collins R, Reith C, Emberson J et al: Interpretation f the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 2016; 388:2532-2561.

4.       Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al; Evolocumab and clinical outcome in patients with cardiovascular disease .NEJM 2017; 376 (18):1713-1722. 

5.       Schwartz GG, Steg PG, Szarek M et al: Alirocumab and cardiovascular outcome after acute coronary syndrome. NEJM 2018; 379:2097-2107.

6.       Paul S. Jellinger, MD, MACE, Chair1; Yehuda Handelsman MD, FACP, FACE, FNLA, Co-Chair2; et al: AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY GUIDELINES FOR MABAGEMENT OF DYSLIPIDEMIA AND PREVENTION OF CARDIOVASCULAR DISEASE. Endocrine Practice 2017 23; 207-238.

7.       Sabatine MS, Leiter LA Viviott SD et al:  Cardiovascular safety and efficacy of evolocumab in patients with and without diabetes. Lancet diabetes &endocrinology 2017; 5:941-950.

8.       Ray KK, Colhoun H, Szarek M, Baccara-Dinet M, Bhatt DL, Bittner V et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome (ACS) and diabetes—prespecified analyses of ODYSSEY OUTCOMES. Diabetes. 2018;67(Supplement 1)

9.       Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP et al: LDL cholesterol lowering with evolocumab and outcomes in patients with peripheral artery disease .Circulation 2018; 137:338-350.

10.   Bohula E, Morrow DA, Pedersen TR et al: Atherothrombotic risk stratification and magnitude of benefit of Evolocumab in Fourier .JACC; 2017 69(8) presented at AHA November 2017.

11.   Sabatine MS, De Ferrari GM, Giugliano RP et al: Clinical Benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease. Circulation 2018; 138:756-766.

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

© e-Med 2020 | כל הזכויות שמורות
שתף מקרה קליני
<