(*)פרופ’ הווארד עמיטל  הוא מנהל מחלקה פנימית ב’, המרכז הרפואי ע”ש שיבא, תל-השומר

השאלתם את עצמכם מה באמת מטריד את ציבור החולים על פי רוב?

טבענו כבני אדם שלא החשש לנכות וליכולת התעסוקתית שלנו, לא פגיעה באיכות החיים או אפילו הסיכון לעתיד בעייתי אלא הכאב. הכאב הוא המדרבן העיקרי המביא אותנו לרופא השיניים ואפילו לריאומטולוג. חולים יזרזו את התור לרופא בשל כאב טורדני ומפריע, גם חולים הלוקים בדלקות מפרקים מכל סוג שהוא עושים כך.

הן ציבור החולים והן ציבור הרופאים מכירים היטב את הכאבים הנובעים מפגיעה במבנה המפרק (כמו כאשר נקרע המיניסקוס או כאשר יש הרס של הסחוס תמונה מס’ 1), כאב זה עז כל אימת שאנו מתאמצים ומוקל בעת מנוחה. בבקרים קל יותר ואילו לקראת אחה”צ והערב החולה מרגיש בעוצמה ההולכת וגוברת של הכאב.

הכאב הדלקתי שונה באופיו מכאב זה, בדלקת  מפרקים שיגרונתית הכאב חמור במיוחד עם היקיצה. החולים מדווחים על כאב ועל נוקשות המוקצנים בהיעדר תנועה לדוגמא בעת היקיצה. נוקשות זו מתאפיינת בקושי לנוע, במעין תחושת “חלודה” אשר יכולה לארוך שעות ועל פי רוב חולפת עם התחלת הפעילות היומיומית הרגילה. לא אחת מדווחים החולים על כאבים טורדנים המעירים אותם משנתם ואילו בעת פעילות כאבים אלו מתפוגגים וזאת בניגוד לכאבים ה”מכאניים” הנובעים משחיקת המפרק הסחוס או הגידים המופיעים לדוגמא בעת חבלה בברך עת שכל לחץ או מאמץ מחמירים את הכאבים.

כאשר חולה הלוקה בדלקת מפרקים שיגרונתית  פונה לרופא, הוא בעצם מחפש מזור לכאב המציק לו או להפחית את תחושת הנוקשות המייאשת ולהעלים את הנפיחות המקשה על הנעת המפרק הנגוע.

של הריאומטולוג המטפל לפתור בעיות אלה, אולם לנגד עיניו חייבת לעמוד התובנה שיש לעצור את תהליך הדלקתי בשל ההשחתה שהיא מסבה למפרק לאורך הזמן.

הטיפולים שניתנים לחולים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונתית מתחלקים לפיכך למספר סוגים:

תכשירים שנועדו להקל על תסמיני הכאב בלבד קבוצה זו מונה תכשירים רבים המוכרים לנו מהשימוש היומיומי, דוגמת האקמול, אופטלגין ותכשירים המשתייכים לקבוצת ה NSAIDS (ר”ת של  non steroidal anti-inflammatory drugs ) כמו הוולטרן, אדביל, ארקוקסיה, סלקוקס, נקסין, אינדומנד וכד’.

יעילותם של תכשירים אלה רבה ומביאה להפוגה משמעותית של כאב. יחד עם זאת לא אחת אנו נתקלים בתופעות לוואי דוגמת אי נוחות בדרכי העיכול, צרבות ובמקרים קשים אף דמם מדרכי העיכול  אשר נגרמים בגין השפעתם של תכשירים אלה על רירית התריסריון.

הארקוקסיה והסלקוקס המוכרים לנו משתייכים לתת קבוצה המכונה קוקסיבים אשר ייחודם בכך שאינם פוגעים ברירית מערכת העיכול ומכאן אינם מביאים לדימום מדרכי העיכול העליונות. שימוש יומיומי רצוץ בתכשירים מקבוצה זו לאורך שנים קשורה לעליה קלה בשיעור התחלואה של מחלות לב וכלי דם, ועל כן יש להשתמש בתכשירים אלה באופן מושכל, לא להסס לרשום אותם לחולים הסובלים מכאב, אך בד בבד יש תמיד לזכור שאין הם מהווים מענה הולם לבעיה המפרקית, אלא רק לכאב שנובע ממנו. יש לזכור כי תכשירים אלה אינם מומלצים לחולים הלוקים באי ספיקת כליות, אי ספיקת לב קשה או לחץ דם שאינו נשלט. יש אף הטוענים ששימוש יומיומי בתכשירים אלה לאורך תקופה של למעלה משנה וחצי עלולה להביא לעליה קלה בשכיחות של מחלות כלי דם ולב. מכל מקום חשוב להדגיש כי תכשירים אלה מהווים נדבך חשוב בכלי הנשק שלנו כנגד כאב ואין חשש משימוש מושכל בתכשירים אלה.

קבוצה שנייה של תכשירים בהן אנו משתמשים הן התכשירים הקוריקוסטרואידים. אל קבוצה זו משתייכים הקורטיזון, הידרוקורטיזון ודקסמטרזון, פרדניסון ועוד רבים אחרים (תמונה מס’ 3).

היתרון הבולט של התכשירים המשתייכים לקבוצה הוא ביכולתם להביא להפחתה מהירה בעוצמת הדלקת. שימוש ממושך בתכשירים אלה עלול לגרום לתופעות לוואי מרובות כגון עליה ביתר לחץ דם, עליה בריכוז הסוכר, פיזור שומנים למרכז הגוף (פנים, בטן), אוסטאופורוזיס, בעיות עיניות כקטרקט (עכירות בעדשה)  או עליה בלחץ התוך עיני ובעיות רבות אחרות. לכן השימוש בתכשירים אלה במינונים גבוהים נועד רק בעת התלקחות חדה של דלקת מפרקים. אם החולה נזקק לשימוש מתמשך בתכשיר מקבוצה זו יש להפחית את המינון למינימום האפשרי. דבר זה הוא בדרך כלל בהחלט בר השגה בדלקות מפרקים. לדאבוננו אין הסטרואידים מונעים את ההשחתה של המפרק מהדלקת, אלא רק מקלים על תסמיני הדלקת.

קבוצה שלישית היא של תכשירים שאנו משתדלים לרשום לחולים אלה תכשירים המשתייכים ל DMARDS disease modifying anti- rheumatic drugs . תרופות אלה מצטיינות ביכולתן לשנות את המהלך הטבעי של המחלה, קרי הן יכולות להביא לשיכוך הדלקת ולמניעת הנזק המפרקי המתפתח בעטייה. יש לזכור כי השפעתן של תרופות אלה אינה מיידית ונידרש זמן הנמדד בשבועות או חודשים עד אשר יש הקלה משמעותית בדלקת אולם על פי רוב היא משמעותית.

אחד התכשירים המשמעותיים המשתייכים לקבוצה זו הוא המטוטרקסט.

תכשיר זה הגיע לעולם הריאומטולוגיה מעולם הדרמטולוגיה, היה מקובל לתת אותו בטיפול בחולים הלוקים בדלקת עורית המכונה פסוריאזיס.

חשוב מאוד להדגיש את חשיבותו של מטוטרקסאט בהשראת הפוגות במחלה. תכשיר זה שינה את פני הריאומטולוגיה וגם כיום אנו רושמים אותו לעתים מאוד קרובות לחולים רבים שנהנים מהשפעתו המייצבת ומרסנת המחלה. הוא אף בולם את ההשחתה של הדלקת את המפרקים. לא אחת אנו נתקלים באמירות לא מדויקות כלפי תכשיר זה שלכאורה הוא שייך לקבוצת התכשירים הכימותרפיים. אין כך הדבר. המטוטרקסט נלקח אחת לשבוע בלבד במינון שנע בין 7.5 מ”ג ל 25 מ”ג ואילו בטיפול בגידולים ממאירים הוא ניתן במינונים של גרמים. יחד עם זאת למטוטרקסט תופעות לוואי משמעותיות אולם ברות שליטה כגון פגיעה בכבד, בחילות, הקאות, נשירת שער דיכוי מח העצם ועוד אחרות. על כן חובה לבצע ללא פשרות בדיקות תפקודי כבד וספירת דם מדי חודשיים. אסור בשום פנים ואופן להרות בעת השימוש בתכשיר ויש לחכות לפחות 3 חודשים מהשימוש האחרון בו ועד לכניסה להריון, יחד עם זאת חשוב לזכור כי אין הוא פוגע בפוריות של האישה או הגבר אלא יש “להתנקות” ממנו מפן ייגרם נזק לעובר.

ניתן להפחית את סיכוניו של מטוטרקסאט על ידי מתן מקביל של הוויטמין חומצה פולית יחד עמו ופעולה זו ננקטת על הריאומטולוגים.

תרופה נוספת המשתייכת לקבוצה זו היא הפלקווניל. תרופה זו משתייכת לקבוצת התכשירים נגד מלריה. כיום אמנם אין אנו מתמודדים בארץ עם מחלת המלריה אולם השפעת תכשיר זה על דלקת מפרקים שיגרונתית היא ברוכה וטובה. הואיל והשפעת התכשיר מתונה אנו משתמשים בה על פי רוב בחולים הלוקים בדלקת מפרקים שאינה קשה במיוחד או בשילוב עם תכשירים אחרים. שימוש בה מחייב בדיקות חצי שנתיות של קרקעית העיניים כדי לבחון שלא מתפתחת דלקת של רשתית העין, תופעת לוואי נדירה מאוד של תכשיר זה.

תכשירים נוספים מקבוצת ה DMARDS המוכרים לחולים רבים הם הסלזופירין והערבה, אף הם ניטלים דרך הפה.

המכנה המשותף  לכלל תכשירים אלה היא השפעתן אשר מתפתחת לאורך זמן.          

נדרשים בין 6 ל- 10 שבועות עד שחלה השפעה משמעותית מתכשירים אלה, ולא אחת אנו משלבים תכשירים אלה יחדיו כדי להעצים את השפעתן על החולים. כמובן ששילוב של מספר תרופות מגדיל את הסיכון להתפתחותן של תופעות לוואי.

תרופות ביולוגיות ושילובן עם מטוטרקסאט

לפני למעלה מעשר שנים פותחו תכשירים המכונים תכשירים ביולוגיים  הואיל והם מתבססים על חלבונים אנושיים כנוגדנים אשר הביאו למהפכה של ממש בטיפול בחולים הלוקים בדלקת מפרקים שיגרונתית בינונית עד קשה.

הרוב המכריע של תכשירים אלה ניתנים להשגה בישראל וחולים רבים נהנים מבריאות טובה ויציבה הודות  לתכשירים אלה.

במרבית התכשירים הוכח באופן חד משמעי כי שילובם יחד עם מטוטרקסאט מביא לתוצאות טובות יותר בכל המימדים מאשר שימוש ללא מטוטרקסאט. לאחרונה פורסם מחקר אודות תוצאות ראשוניות המצביעות על כך שאין חובה לשלב טיפול באקטמרה יחד עם מטוטרקסאט ועל כך יפורט בהמשך המאמר.

בשורות הבאות אפרט על התכשירים המוכרים לקהל הרחב חדשים וישנים כאחד. 

יומירה  (HUMIRA –adalimumab ) חברה משווקת: Abbott Laboratories S.A

הינה תרופה ביולוגית מתקדמת המיוצרת ממרכיבים ביולוגיים ולא כימיים. תכשיר זה משתייך לקבוצת התרופות הנקראות anti- TNF   והיא הראשונה שהינה ממקור אנושי מלא. התרופה הינה נוגדן המיוצר בהנדסה גנטית (רקומביננטי), הפועל באופן ממוקד כנגד מרכיב מרכזי בתהליך הדלקתי שהוא חלבון ה– (Tumor Necrosis Factor) TNF . ה– TNF הינו חלבון (ציטוקין) המופרש ממערכת החיסון ומעודד תהליכי דלקת. מחלות אוטואימוניות שונות כדלקת מפרקים שיגרונתית מאופיינות בהפרשת יתר של TNF . מנגנון הפעולה של תכשירים אלה גורם לקשירה של התרופה לחלבון ה– TNF ובכך מפחיתה את  הדלקת. התכשיר זמין בכל קופות–החולים  וקיים בתצורה של זריקה רגילה ומזרק אוטומטי. הזריקה נעשית אל מתחת לעור.

בארץ ההתוויות הרשומות של יומירה ® כוללות את המחלות האוטו–אימוניות הבאות: דלקת מפרקים שגרונית Rheumatoid Arthritis, RA) ), דלקת מפרקים פסוריאטית (Psoriatic Arthritis, PsA) , דלקת חוליות מקשחת (Ankylosing Spondylitis, AS) , דלקת מפרקים אידיופתית רב–מפרקית של גיל הילדות (Juvenile Idiopathic Arthritis JIA) , מחלת קרוהן (Crohn’s Disease) דלקת כיבית של המעי הגס (Ulcerative colitis) ופסוריאזיס (Psoriasis) ולאחרונה התבשרנו על רישום תחת הכותרת של axial aerthropathy הכוללות למעשה את כל הדלקות הריאומטיות המערבות את עמוד השדרה לאורכו.

רמיקייד (infliximab ) (משווק על ידי חברת YANSEN )

היא תרופה המבוססת על נוגדן כימרי חד שבטי. הנוגדן מתקבל כתוצאה מאיחוי נוגדן עכברי ונוגדן אנושי. הנוגדן נקשר באופן ספציפי לציטוקין TNF α ומנטרל את פעולתו. ציטוקין זה, המיוצר על ידי תאים לויקוציטים שונים, גורם להפעלתה של המערכת החיסונית. בעקבות נטרול פעילותו על ידי רמיקייד מדוכאת התגובה החיסונית ההרסנית המאפיינת מחלות אוטואימוניות. רמיקייד מיועדת לטיפול בבוגרים הסובלים ממחלות אוטואימוניות מסוימות: מחלת קרוהן, קוליטיס כיבית, דלקת מפרקים, פסוריאזיס (ספחת) ו– ankylosing spondylitis . התרופה משווקת כאבקה סטרילית, לאחר המסתה בתמיסת מלחים פיסיולוגית  התרופה ניתנת בעירוי תוך ורידי, לפי מינון מומלץ של 3-10 מיליגרם (תרופה) לקילוגרם (חולה), לפי סוג המחלה והיקפה. על פי המלצת היצרן בדלקת מפרקים המטופל מקבל את העירוי השני והשלישי כשבוע ושישה שבועות בהתאמה מן העירוי הראשון. לאחר מכן עירוי כל 8 שבועות. מכיוון שחולים מסוימים מפתחים עמידות לתרופה לאחר מספר מחזורי טיפול, יש דעה הגורסת כי מוטב לספק את התרופה רק בזמן התפרצות.

אנברל ( ENBREL מיוצר על ידי חברת פייזר ומשווק על ידי חברת NEOPHARM )

אנברל (etanercept ) הינה תרופה ממשפחת נוגדי TNF –אלפא המשמשת לטיפול בדלקת מפרקים. אנברל מיוצרת כולה ממקור אנושי, כך שהגוף פחות נוטה לייצר לה נוגדנים. משמשת בדרך כלל לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, פסוריאזיס ודלקת מפרקים פסוריאטית. לאנברל ניסיון של מעל 15 שנים ומעל מאות אלפים מטופלים השתמשו בתכשיר זה, מבוגרים וילדים כאחד. המינון השבוע הוא בן 50 מ”ג.האנברל ניתנת בזריקה תת עורית בין פעם לפעמיים בשבוע. בפרוטוקול לטיפול בדלקת מפרקים שיגרונתית בדומה לתכשירים האחרים כנגד TNF היא ניתנת בהעדפה בשילוב עם מטוטרקסט. את המטוטרקסט, הנלקח יחד עם האנברל, יש להפסיק 3 חודשים לפני הכניסה להיריון.

בעוד שבעבר הייתה המלצה חד משמעית נגד הריון בשילוב עם תכשירים כנגד TNF הרי שהמלצה זו התמתנה כיום וכפי הנראה אין נטילתו בעת הריון מסוכן במיוחד.

סימפוני Simponi ( (Golimumabמיוצר על ידי חברת YANSEN

סימפוני היא תמיסה להזרקה המכילה את הנוגדן הפעיל גולימומב (golimumab ). סימפוני זמינה כמזרק אוטומטי או מזרק (50 מ“ג). הסימפוני אף הוא נוגדן המבוסס הנקשר tumour necrosis factor alpha (TNF-α) .  הסימפוני יעיל על כן בהפחתת ומניעת הכאב הדלקתי ובבלימה של ההשחתה של המפרקים. סימפוני רשומה לטיפול במחלות הדלקתיות הבאות:

מבטרה (MabThera ) משווק על ידי ROCHE

תרופה זו הגיעה לעולם הריאומטולוגי מהטיפול בחולים הלוקים בלימפומות ממאירות. ריאומטולוג בריטי בשם Edwards הבחין שחולים הלוקים בדלקת מפרקים אשר פיתחו לימפומה וטופלו במבטרה נהנו מהפוגה קלינית משמעותית בזכות תכשיר זה. מכאן הדרך הייתה קצרה למתן התכשיר לחולים הלוקים בדלקת מפרקים ללא לימפומה.  מחקרים שנעשו בשנים האחרונות הראו שלתאי דם לבנים המשתייכים לקבוצת לימפוציטים מסוג B תפקיד מפתח בהתפתחות מחלות אוטואימוניות בכלל ודלקת מפרקים שיגרונתית בפרט. מבטרה הינה נוגדן אשר נקשר לחלבון המצוי על פני תאי B , ועל ידי כך גורם לשרשרת תגובות המביאות להפחתה ניכרת במספרם . הפחתה סלקטיבית זו מורידה את עוצמת הדלקת במפרק ואת תסמיני המחלה, מונעת נזקים מבניים ארוכי טווח למפרקים ומשפרת את איכות חיי החולה.הטיפול במבטרה אושר בישראל לחולי דלקת מפרקים שגרונית אשר הגיבו בצורה בלתי מספקת לטיפול במעכב אנטי TNF אחד או יותר, או לחולים שלא יכולים לסבול תרופה מקבוצה זו.הטיפול במבטרה הינו פשוט ונוח: סדרה טיפולית המורכבת משני עירויים בלבד הניתנים בהפרש של שבועיים. משך כל עירוי הינו מספר שעות.מועד קבלת טיפול נוסף ייקבע על ידי הריאומטולוג המטפל, בדרך כלל לאחר 6-9 חודשים מהעירוי הראשון, כאשר ישנם סימנים מהמעידים אל הישנותם של תסמיני המחלה.מחקרים רבים הראו את יעילותה של מבטרה בטיפול בחולי דלקת מפרקים שיגרונתית.

למבטרה פרופיל בטיחותי גבוה שהוכח בלמעלה ממיליון מטופלים במחלות שנות. תופעות לוואי יכולות להופיע בזמן קבלת העירוי כגון חום, צמרמורת, רעד וכד‘ בייחוד במהלך קבלת העירוי. לפיכך, לפני מתן כל עירוי של מבטרה ניתנות תרופות שמטרתן לצמצם או למנוע תופעות לוואי אלו. שכיחותן ועוצמתן של תופעות אלו קטן מעירוי לעירוי.לא נמצא סיכון לפגיעה ביכולת החיסונית, הופעת מקרי שחפת, עליה בשיעור זיהומים חמורים או ממאירויות בקרב המטופלים במבטרה.

אורנציה (אבטספט, Abatacept ) משווק על ידי חברת BMS

אורנציה היא תרופת מרשם המיועדת להפחתת סימנים ותסמינים של מחלת מפרקים בחולים הלוקים בדלקת מפרקים שגרונית (Rheumatoid Arthritis, RA ) מתונה עד חמורה, כולל את אלה שתסמיני המחלה לא הוקלו לאחר שימוש בתרופות אחרות לדלקת מפרקים שגרונית. אורנציה עשויה למנוע נזק נוסף לעצמות ולמפרקים, ולשפר את היכולת לבצע פעולות יומיומיות.

התרופה אורנציה ניתנת באמצעות עירוי תוך ורידי. העירוי המכיל את מלוא מנת התרופה נמשך 30 דקות בערך. התרופה ניתנת מדי חודש. מנגנון הפעולה של התכשיר הוא בעיכוב התקשורת שבין תאי מערכת החיסון ושיבושה. תקשורת זו חיונית להתפתחות התגובה הדלקתית בדלקת מפרקים שיגרונתית ועל כן החולים יוצאים נשכרים. אף האורנציה ניתנת בשילוב עם מטוטרקסאט.

 התקופה הזו התקבלה לשוק הביטוחים המשלימים וניתנת כיום גם במדינת ישראל.

אקטמרה  (ACTEMRA-TOCALIZUMAB ) משווקת על חברת ROCHE

אקטמרה Actemra הינה תרופה הפועלת במנגנון חדשני וייחודי לטיפול בדלקת מפרקים שיגרונתית.אקטמרה היא נוגדן חד–שבטי אשר מעכב את ההתקשרות של החלבון מעודד הדלקת IL-6 (אינטרלוקין 6). ל– IL-6 תפקיד מרכזי בתהליך הדלקת והוא מעורב בתהליכים רבים הגורמים לנזק המפרקי. בנוסף, IL-6 קשור למדדי דלקת גבוהים, לאנמיה ולאוסטאופורוזיס בחולי RA .ע“י חסימת הקישור של ה– IL-6 לקולטן שלו על פני התא מפחיתה אקטמרה את עוצמת הדלקת, מונעת נזקים מבניים ארוכי טווח למפרקים, משפרת את איכות חיי החולה ומביאה להפוגה מהמחלה.אקטמרה ניתנת כעירוי אל תוך הווריד מדי חודש במינון של 8 מ“ג /ק“ג. משך העירוי כשעה אחת בלבד.לאקטמרה פרופיל בטיחותי טוב, אשר אופיין ביסודיות על סמך מחקרים רבים באלפי חולים. אקטמרה רשומה לטיפול בישראל, בארה“ב, באיחוד האירופי ובמדינות רבות נוספות ברחבי העולם לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית.

סקרנות מרובה נסובה לאחרונה סביב תוצאות מחקר ה ACT-RAY אשר בין השאר בחן את יעילותה של האקטמרה בשילוב עם מטוטרקסאט אל מול חולים שטופלו באקטמרה בלבד.

מחקר זה היה כפול סמיות, דהיינו לא המטופלים ולא המטפלים ידעו בדיוק במה החולים מטופלים וזאת כדי למנוע הטיה בלתי מודעת של תוצאות המחקר.

טיפול בן שנה לא הדגים שוני משמעותי בין שתי קבוצות הטיפול קרי אקטמרה עם מטוטרקסט ובלעדיו הייתה יעילה באותה המידה. מדדים שונים הוערכו כמו פעילותה של המחלה באופן כוללני, הנזק המפרקי המצטבר, מידת השיפור באיכות החיים והשיפור שחל  בתפקוד היומיומי. בכל המדדים כאמור לא נצפה כל הבדל בין הקבוצות (תמונה מס’ 5).

 יש לזכור שבין 10-30% מהחולים לא נוטלים מטוטרקסאט בשילוב עם תכשירים ביולוגיים מסיבות מוצדקות ולא מוצדקות כאחד, החל מכאבי בטן בלתי נסבלים ועד לרצון ותכנון של הריון.

אכן התוצאות מעודדות אולם יש לזכור כי המידע אודות השילוב של תרופות ביולוגיות עם מטוטרקסאט הוא רב שנים ומתוקף מאוד. טובות ככל שתהיינה התוצאות אין בהן כדי לגרום לציבור הרופאים להעדיף מתן עצמאי של אקטמרה על פני שילובו עם מטוטרקסאט. כאשר אין מנוס ולא ניתן לשלבן בהחלט יש עדיפות לשימוש בתכשיר זה בעוד שיעילותן של יתרת התכשירים הביולוגיים נפגעת באופן ניכר מאי שילובן עם מטוטרקסאט.

תמונה מס’ 1   –   מיניסקוס קרוע ממבט עילי                                                                                                                                                        

תמונה מס’ 2 השוואה בין שילוב של מטוטרקסאט לבין מתן אקטמרה בלבד.

במדדים מבטאים שיפור בין 20%, 50 % ו 70% בקרב קבוצות המטופלים אשר טופלו בשילוב של אקטמרה מטוטרקסאט לבין אלה אשר טופלו באקטמרה עם תכשיר דמי (פלצבו)

ירוק בהיר – מימין: אקטמרה עם תכשיר דמי (פלצבו) ,

ירוק כהה- משמאל :אקטמרה עם מטוטרקסאט