בעקבות המחקר שהתפרסם בשבוע האחרון ב- LANCET עליו דיווחנו כאן לפיו שימוש בטיפול הורמונלי חליפי קשור לעלייה בסיכון לסרטן השד, מפרסמת החברה הצפון אמריקאית למנופאוזה (NAMS ) תגובתה והתייחסותה לממצאים, כאשר המסר המרכזי הוא שאין למעשה חדש בדיווח זה, אך הוא בהחלט מחזק את החשיבות של ההתאמה האישית של הטיפול בתסמיני גיל המעבר בהתחשב בחומרת הסימפטומים וגורמי הסיכון.

גם החברה הבריטית למנופאוזה , ה-BMS , מציינת שההמלצות הנוכחיות של ה-NICE תואמות לממצאים שדווחו במחקר החדש, ושיש מקום להציג למטופלות את המידע המלא של היתרונות והסיכונים של טיפול הורמונלי ולבחון ההתאמה לטיפול על בסיס המאפיינים הספציפיים של המטופלת.

הודעה דומה פורסמה גם ע”י החברה הבינ”ל למנופאוזה , ה-IMS

גם יו”ר החברה לגיל המעבר בישראל, מדגיש כי המינונים וסוג הפרוגסטרון שנבדקו במחקר ונמצאו קשורים לעלייה בסיכון אינם נמצאים כבר בשימוש בישראל. גם קפלן מדגיש את החשיבות של ניתוח והצגת היתרונות/סיכון למטופלת הספציפית תוך שהוא מוסיף את ההמלצה לטיפול במינון הנמוך ביותר האפקטיבי לתסמינים.

            *                        *                       *

פרופ’ ברי קפלן, יו”ר החברה לגיל המעבר בישראל, התייחס לבקשתנו למחקר: יש לציין שמחקרים אלו נעשו במטופלות שקיבלו כמויות גדולות של הורמונים וכמובן פרוגסטרון מסוג שכבר לא נמצא בשימוש בארץ במינונים גדולים. במחקר הנוכחי נמצא שבנשים שלקחו פרוגסטרון מחזורי,  כלומר בחצי מהמחזורים ,היו משמעותית פחות מקרי סרטן שד. בארץ משתמשים כיום מזה מספר שנים בפרוגסטרון אחר ובמינונים מזעריים עד כדי כך שקיים דמיון לשימוש באסטרוגן בלבד אשר בו אין עליה בסיכון ואולי ההפך.  גם כעת עם פרסום נתוני המחקר הזה חשוב ללמוד ולנתח את הממצאים כפי שעושה זאת ד”ר  פאוביון מה-NAMS בסקירה זו, ולהימנע מפאניקה שלא לצורך, כשהמסר החשוב הוא באמת התאמה אישית למאפייני והעדפות המטופלת, מתן טיפול במינון היעיל הנמוך ביותר, וכל זאת תוך לקיחה בחשבון של היתרונות והסיכונים הספציפיים עבורה .

במאמר שנכתב ע”י ד”ר סטפני פאוביון , יו”ר החברה הצפון אמריקאית למנופאוזה (NAMS)סוקרת המחברת את המאמר ומזכירה שהאנליזה משתמשת בנתונים שנאספו מ -58 מחקרים, מהם 24 מחקרי קוהורט פרוספקטיביים, תוך שימוש בשיטת מחקר מבוקר מקרה מקוננת (nested ) במטרה לבחון את הסיכון לסרטן השד ולהערכת השפעת גורמים כמו גיל בשימוש הראשון, משך השימוש והזמן מאז השימוש האחרון. תכנון המחקר דומה לגישה המחקרית המסורתי של מחקרי ביקורת מקרה שבהם לאוכלוסיית הביקורת הלא מושפעת מהטיפול הנחקר נבחרת מאותה אוכלוסיית קוהורט פרוספקטיבית. גישה זו אכן מפחיתה את ההבדלים באוכלוסיות המחקר אך יחד עם זאת, המגבלות וההטיות דומות לאלה הקיימות בגישה המסורתית של מחקר מבוקר מקרה.

החוקרים השוו בין נשים המשתמשות באסטרוגן בלבד לעומת כאלה שמעולם לא נטלו הטיפול, וכן משתמשות באסטרוגן פלוס פרוגסטוגן (רציף וסירוגין) לעומת כאלה שמעולם לא. במטה אנליזה נכללו 108,647 מקרים של סרטן שד פולשני (גיל ממוצע בזמן האבחנה, 65 שנה) שתואמו מול 4 בקרות על פי גיל, שנת לידה ומיקום גיאוגרפי.

התוצאות הראו שהסיכונים היחסיים (RR) לסרטן שד היו גדולים יותר בקרב משתמשות בתכשירים אסטרוגן פלוס-פרוגסטוגן מאשר באסטרוגן בלבד, וכן שאלה היו גדולים יותר בהווה מאשר אצל משתמשות בעבר, וכן שהסיכון עלה ככל שמשך השימוש (אצל משתמשים נוכחים ובעבר) היה ארוך יותר. מהממצעים עולה גם שלכל סוג של טיפול הורמונלי (HT), היה סיכון עודף מובהק סטיסטי, אפילו במהלך השנים 1-4 השנים הראשונות של השימוש הנוכחי (RR, 2.08; 95% רווח ביטחון [CI], 2.02-2.15) לאסטרוגן בתוספת פרוגסטוגן ולאסטרוגן בלבד ( RR, 1.33; CI 95%, 1.28-1.37).

הסיכונים היו גדולים יותר עם 5 עד 14 שנות שימוש ( 2.08, 2.01-2.15 לאסטרוגן פלוס פרוגסטוגן;, 1.33, 1.28-1.37 לאסטרוגן בלבד). הסיכונים במהלך השנים 5 עד 14 היו גדולים יותר בשימוש יומיומי מאשר בפרוגסטוגנים שניתנו בתדירות נמוכה יותר (RR, 2.30; 95% CI, 2.21-2.40 לעומת RR, 1.93; 95% CI, 1.84-2.01, בהתאמה). לא נצפה סיכון עודף בשימוש באסטרוגן וגינאלי. בקרב משתמשים בעבר, המחברים מדווחים כי עודף סיכון נמשך יותר מעשור לאחר הפסקת HT. הסיכון היה נמוך יותר בקרב נשים עם שומן בטני, ורמת הסיכון הייתה נמוכה בנשים עם השמנת יתר שלא השתמשו באסטרוגנים.

כיצד יש לפרש תוצאות אלו?

מרבית הממצאים בדוח זה אינם חדשים, והתוצאות הללו הן אסוציאציות. לכן מסקנות של סיבה ותוצאה אינן אפשריות. בנוסף, מדגישה פאוביון , הסיכונים המוחלטים הם נמוכים ויכולים להיות גם תוצאה של הטיה ולא של השפעה אמיתית של חשיפה לטיפול הורמונלי. יתר על כן, המחקר אינו בוחן את את הסיכון לחלות בסרטן השד עבור נשים הנוטלות HT בהתאם להנחיות והמלצות הרישוום הנוכחיות.

פאוביון מציינת שמשטרי ה- HT שנכללו במחקר זה כללו מקרים של נשים שנטלו בעיקר אסטרוגנים במשטר פומי, וכן שברוב המקרים בהם היו מעורבים משטרי אסטרוגן ופרוגסטוגן השתמשו במטרוקסיפרוגסטרון אצטט (MPA) או בנורת’נדרון, שכעת הם בשימוש נדיר, לאור תופעות שליליות ידועות. במחקרים פרוספקטיבים הכלולים בדוח זה, נעשה שימוש בפרוגסטרון מיקרוני רק ב 50 מקרים, ולכן אי אפשר היה להסיק מסקנות לגבי הסיכון הקשור בפרוגסטוגן זה שהוא המועדף בארצות הברית.

פאוביון מוסיפה כי המחקרים האקראיים של ה- WHI עדיין מספקים את האומדן הטוב ביותר לסיכון המוחלט לסרטן השד הקשור לשימוש ב- HT. יחס הסיכון (HR) היה 1.21 (95% CI, 0.81-1.80) בנשים בנות 50 עד 59 שנים באקראי עם אסטרוגן ממקור סוסי מצומד פלוס MPA לעומת פלצבו, אשר היוו 6 מקרים נוספים של סרטן שד פולשני לכל 10,000 איש שנים.

ה- HR היה 0.82 (0.50-1.34) לעומת פלצבו עם CEE בלבד, כלומר , פחות 5 מקרים של סרטן שד פולשני לכל 10,000 שנות אדם.

ההבדלים המשמעותיים בסיכונים המוחלטים לסרטן השד בין ניסויי ה- WHI והמחקר הנוכחי מה- Lancet עשויים להיות קשורים להטיות פוטנציאליות הקשורות למחקרים אפידמיולוגיים של סרטן השד.

פאוביון כותבת כי החוקרים משערים כי ההבדל בסיכון הקשור לשימוש אסטרוגן בלבד במחקר זה בהשוואה לנתוני השימוש באסטרוגן בלבד במחקר ה-WHI עשוי לנבוע מעיתוי תחילת ה- HT (שהיה מאוחר יותר ב-WHI) או בגלל מיסוך פוטנציאלי של גידולים הקשורים לצפיפות רקמת שד גדולה יותר, וכתוצאה מכך ירידה בזיהוי גידולים בממוגרפיה. לדעת פאוביון ההסברים הללו בעייתיים.

היא מציינת שניתוח הנתונים הרדנומליים הנשים בנות 50 עד 59 שנה ב- WHI עדיין הראה סיכון מופחת לסרטן השד במעקב המצטבר (HR, 0.76; 95% CI, 0.52-1.11) , כשהסיכון לתמותה לאורך 18 שנים הצביע על ירידה של 45% בתמותה מסרטן השד עבור משתמשות האסטרוגן בלבד, ובכך למעשה שוללים אפקט מיסוך לדעתה. בנוסף נראה כי השפעת HT על צפיפות השד קשורה בעיקר למרכיב הפרוגסטוגן ולא לאסטרוגן.

עוד מציינת פאוביון כי ממצא חשוב במחקר זה הוא הקשר לעלייה בסיכון לסרטן השד להשמנת יתר, באופן כזה שבו השמנת יתר הקטינה את הסיכון לסרטן שד הקשור לאסטרוגן בלבד ולאסטרוגן לפרוגסטוגן. לפיכך, נראה שהסיכון לסרטן שד לא היה גבוה יותר בקרב נשים הסובלות מהשמנת יתר שהשמשו בטיפול הורמונלי. למעשה, הסיכון הכרוך לסרטן שד בקרב נשים עם השמנת יתר היה דומה לזה של נשים במשקל תקין שעשו שימוש באסטרוגן בלבד במשך 5 שנים.

פאוביון מזכירה כי הסיכון המוחלט לפתח סרטן שד בטווח הגילאים 20-69 שנים היה 6.3% ו- 7.2% בקרב נשים הסובלות מעודף משקל והשמנת יתר שלא השתמשו ב- HT בהתאמה. הסיכון ל 20 שנים היה 7.4% בקרב משתמשות באסטרוגן בלבד ו 9% עד 10% בקרב משתמשות באסטרוגן בתוספת טיפול בפרוגסטוגן.

לדעת פאוביון, המסר המדאיג העולה מנחקר זה היא הסיכון “המוגבר” הקשור ל- HT הנמצא בשימוש בקרב נשים צעירות לאחר גיל המעבר בהשוואה לנשים צעירות לאחר גיל המעבר שלא מטופלות ב- HT. פאוביון מציינת כי ידוע שהסיכון לסרטן השד נמוך יותר בקרב נשים העוברות את גיל המעבר בגיל צעיר יותר .  עם זאת, השימוש ב- HT בקרב אוכלוסייה צעירה זו “מגדיל” כביכול את הסיכון לסרטן השד בהשוואה לזה של בנות גילן לפני גיל המעבר ולכן עלולה להתקבלב כאן הטיה. פאוביון מדגישה גם את הסיכון המוגבר והמתועד היטב לתוצאות שליליות ארוכות טווח הקשורות בכניסה בגיל צעיר לגיל המעבר (כולל סיכון מוגבר ללקות קוגניטיבית, דמנציה, פרקינסוניזם, אוסטאופורוזיס, מחלת עורקים כלילית ותמותה מוגברת) ללא מתן טיפול הולם של HT ב לפחות עד להגעה לגיל הטבעי של גיל המעבר .

לסיכום, שואלת פאוביון : מה המשמעות של ממצאי המחקר הזה בפרקטיקה הקלינית היום יומית ?

לדעתה, כעת, יותר מתמיד, יש להתאים אישית את הטיפול בתסמיני גיל המעבר, תוך התחשבות בחומרת הסימפטומים ובגורמי הסיכון של האישה, כמו גם לבחון את מטרות הטיפול והעדפותיהן האישיות של המטופלות. עודף משקל / השמנת יתר הוא גורם סיכון חשוב לא רק לשד סרטן, אך גם למחלות לב וכלי דם, והמטפלים צריכים לייעץ לנשים אלו לנקוט באסטרטגיות של שינויים באורח החיים. עיתוי גיל המעבר הוא גם שיקול חשוב, כאשר נשים שעוברות את גיל המעבר בטרם זמן/ מוקדם נמצאות בסיכון מוגבר לתוצאות בריאותיות שליליות רבות לטווח הארוך אם יימנעו מ- HT.

גם החברה הבריטית למנופאוזה, ה-BMS , הגיבה למחקר תוך שהיא מציינת שמדובר על ממצאים תצפיתיים, מה שמחזק את הצורך והחשיבות למחקרים פרופסקטיביים והתערבותיים שיבחנו את התועלת/סיכון בטיפול הורמונלי באוכלוסיות שונות.

ה-BMS מדגישים כי ממצאי המחקר תואמים להנחיות של ה-NICE אשר מראות עלייה קטנה בסיכון לסרטן שד עם טיפול הורמונלי. לפיכך חשוב לדעת ה-BMS ליידע את המטופלות על המידע הקשור לסיכון לסרטן שד תחת טיפול HT ולסייע להן להגיע להחלטה מושכלת. יש לשקול זאת תוך לקיחה בחשבון של גורמים אחרים הקשורים לסגנון חיים שלהם השפעה השפעה גדולה יותר על הסיכון לסרטן שד כמו צריכת אלכוהול והשמנה. כמו כן , ה-BMS סבור שיש לשקול הטיפול ב-HT תוך התייחסות לתועלות של הטיפול לרבות שליטה על סימפטומי גיל המעבר ושיפור איכות חיים, כמו גם תועלת קרדיווסקולרית הקשורה לשימוש ב-HT.

הערת המערכת: לאחרונה הצגנו את התחקיר העוסק בטיפול בתסמיני בגיל המעבר ממנו עולה שעדיין שיעור מאוד נמוך יחסית של נשים זוכה כיום לטיפול. כידוע, הסיבה המרכזית לכך היא הפרסומים של ה-WHI לפני כשני עשורים על הסיכון המוגבר לסרטן שד הכרוך בטיפול הורמונלי, על אף שמאז הוצגו לא מעט אנליזות שהראו שלא כצעקתה.