Metabolic Syndrome

השפעות קליניות ומטאבוליות של תרופות מקבוצת מעכבי SGLT2 בחולי סוכרת סוג 2: הרצאתו של פרופ’ עבדול גאני

סיכום הרצאתו של פרופ’ עבדול גאני מתאריך 9/5/2017, מאת ד”ר ליאת ברזילי יוסף, מומחית ברפואה פנימית, אנדוקרינולוגיה וסוכרת, שירותי בריאות כללית מחוז שו”ש והמכון האנדוקריני בית חולים מאיר.

 

הקדמה  – הטיפול הכוללני בחולה הסוכרתי

מחלת הסוכרת הינה בעלת השלכות קליניות משמעותיות: סיבה מובילה לאי ספיקת כליות, לעיוורון באוכלוסיה בגיל העבודה ולאמפוטציות לא טראומטיות . כן לסוכרתי סיכון של פי 2-4 לתחלואה קרדיווסקולרית.

אחת ממטרותינו בטיפול במטופלים הסוכרתיים הינה למנוע את סיבוכיה.

עלות הטיפול בסוכרת בשנה בארה”ב מוערכת בכ-245 מיליארד דולר, כאשר חלק הארי של ההוצאות (69%) הינו על טיפול בסיבוכי הסוכרת, 18% מהסכום מוצא על תרופות לטיפול בסיבוכי הסוכרת ורק 12% הינן הוצאות לטיפול בסוכרת עצמה.  כדאי אם כך להשקיע יותר בטיפול בסוכרת עצמה ולהפנות לשם משאבים מאשר להתמודד עם סיבוכי המחלה בשלב מאוחר יותר.

במחקר (1) UKPDS   נמצא כי הורדת 1% בהמוגלובין המסוכרר, מונעת 37% מהסיבוכים המיקרו וסקולריים ומונעת 14% ו12%  מהסיבוכים המאקרו וסקולריים (אירוע לבבי ואירוע מוחי בהתאמה). אך חשוב לבחון גם את הסיכון האבסולוטי שנותר מוגבר גם בזרוע של הטיפול ההדוק עם ערך של 40.9 אירועים ל1000 שנות אדם, וזאת כנראה עקב עליה איטית אך מתמשכת בערך ההמוגלובין המסוכרר לאורך התקופה.

החמרה זו בהמוגלובין המסוכרר לאורך השנים נובעת בין השאר מהירידה ההדרגתית בכמות תאי בטא בלבלב. מכאן חשיבות הטיפול היעיל כבר בתחילת המחלה, מוקדם ככל האפשר, אשר כולל גם שימור תאי בטא.

מחקר ( VADT (2 כלל אוכלוסיה עם סוכרת עם רמות המוגלובין מסוכרר מעל 9% עם משך שנות סוכרת ארוך . באוכלוסיה זו הורדת רמות הסוכר היתה עם השפעה פחותה על הסיבוכים המיקרו וסקולריים, קרוב לודאי עקב שנות מחלה ארוכות. כיום ידוע כי מרבית החולים הסוכרתיים הינם חולים ללא מחלת לב מוכחת ורק כאלה עם גורמי סיכון (עפ ”י רפרנסים בנושא כ 85% מהחולים (13,14) ),  ולכן חשובים הטיפול המוקדם והאיזון של מחלת הסוכרת באוכלוסיה זו –  כדי למנוע סיבוכים עתידיים.

לחולים הסוכרתיים יש סיכון קרדיווסקולרי מוגבר: עבודה של ( HAFFNER (3 מצאה כי הסיכון של סוכרתי ללא מחלת לב לאירוע לבבי הינו שקול לסיכון לאירוע לבבי של חולה ללא סוכרת עם מחלה קרדיווסקולרית ידועה (כ20% ב-7 שנים). סוכרתי עם אירוע לבבי קודם נמצא בסיכון מוגבר של 45% לאירוע לבבי בתוך 7 שנים. לכן חשוב האיזון של מחלת הסוכרת כבר בשלבים ההתחלתיים .

מהי הסיבה לסיכון המוגבר הקרדיווסקולרי בקרב הסוכרתיים?

הסיבה נעוצה בתנגודת לאינסולין ובשורה של הפרעות מטבוליות שנובעות מתנגודת זו: השמנה, סוכרת, יתר ל”ד, דיסליפידמיה, עלית סמני דלקת כ – PAI-1 , הפרעה בתפקוד האנדותל, מחלה אתרוסקלורוטית והיפראינסולינמיה.

איזון רמות הסוכר הינו רק  היבט אחד מהטיפול להורדת תחלואה קרדיווסקולרית.

לדוגמא מתוך עבודה של ( SATTAR (4  הורדת A1C ב0.9% מונעת 2 אירועים קרדיווסקולריים, הורדת רמת LDL ב-1 mmol/L  מונעת 9 אירועים קרידווסקולריים, והורדת ל”ד ב- 4  מ”מ כספית מונעת 13 אירועים קרדיווסקולריים.

כלומר הטיפול בכולסטרול וביתר ל”ד יכול להיות אף יותר משמעותי מהטיפול בסוכרת.
ולפיכך עלינו לנקוט בגישה כוללניתמולטיפקטואלית שמטפלת לא רק ברמות הסוכר אלא בגורמי סיכון נוספים דוגמת משקל ולחץ דם.  טפל במטופל, אל תטפל רק ברמות הסוכר.

קיימים כיום מספר קלאסים טיפוליים חדשים המשלבים בראש ובראשונה הקטנה של ערכי הסוכר בדם יחד עם השפעות נוספות על גורמים קרדיווסקולרים כדוגמת קבוצת מעכבי ה SGLT2i :

מנגנון פעולת תרופות מקבוצת מעכבי SGLT2 :

הטרנספורטר SGLT2 נמצא בטובולי הפרוקסימלי בכליה, והינו האחראי העיקרי על ספיגה מחדש של כ-90% מהגלוקוז, שעובר פילטרציה בכליה. במצב רגיל הטרנספורטר מסוג SGLT1 סופג כ10% בלבד מכמות הגלוקוז שעוברת פילטרציה.

בחולה סוכרתי יכולת ספיגת הסוכר מחדש טובה יותר מאשר באדם בריא: בביופסיות מכליות של מטפלים סוכרתיים יש עליה בביטוי של שני סוגי הטרנספורטרים.

דפגליפלוזין מעכבת את הטרנספורטר SGLT2 בטובולי הפרוקסימלי. טיפול בתרופה זו מונע ספיגה חוזרת של גלוקוז בטובולי, ומביא לאיבודו בשתן.

לאחר טיפול בן 24 שבועות בדפהגליפלוזין הן כמונותרפיה והן כתוספת לטיפול אחר נצפתה ירידה של כ1% בהמוגלובין מסוכרר ושל 2-3 ק”ג במשקל (5).

יתרון בטיפול עם תרופות מעכבות SGLT2

בעת מתן דפהגליפלוזין נצפית עליה בתפקודו של הטרנספורטר ,SGLT1 אך עד נקודת רוויה (ספיגת 120 גרם גלוקוז ביממה) (5).

לפיכך ככל שרמת הגלוקוז בדם גבוהה יותר, התרופה מסוגלת לפנות יותר גלוקוז, ובפועל במטופלים עם רמות המגלובין מסוכרר גבוהות יותר, נצפות ירידות משמעותיות יותר בהמוגלובין מסוכרר.  מכאן כי קבוצה זו יעילה במיוחד במטופלים עם A1C גבוה.

לדוגמא ב- A1C  התחלתי של  8% נמצאה ירידה של 0.8-0.9 בהמוגלובין מסוכרר, לעומת ערכי בסיס בממוצע של 10% שם נצפתה ירידה של פי 3 בהמוגלובין מסוכרר: ירידה של 2.7-2.9% !

בשילוב של הטיפול של דפאגליפלוזין עם מטפורמין נצפתה ירידה להמוגלובין מסוכרר של 7.3% (ירידה של 2-3%).

בהשוואה בין דפגליפלוזין לבין סקסגליפטין נמצא יתרון לקבוצת מעכבי SGLT2  בחולים עם המוגלובין מסוכרר בסיסי גבוה ((16,15 .

מנגנון פעולתה של דפגליפלוזין, שאיננו תלוי באינסולין, מאפשר מתן התרופה גם לחולי סוכרת ותיקים. בהשוואת טיפול עם מטופלים סוכרתיים עם משך מחלה קצר (שנתיים) לבין מטופלים עם 11 שנות מחלה, נמצאה יעילות זהה.  התנאי הינו כמובן תפקוד כלייתי שמור (eGFR>60 ).

האפקט המטאבולי של מעכבי SGLT2

אצל סוכרתיים בעת הזלפת סוכר בקצב עולה, ישנה עליה איטית בקצב הפרשת האינסולין ביחס לאנשים בריאים, דבר המעיד על תגובה לקויה של תאי בטא לסוכר בדם.

עבודתם  (6) של  MEROVCI  וAbdul Ghani   בדקה את השפעת הטיפול עם דפגליפלוזין על תפקוד ורגישות תאי בטא:

לאחר שבועיים טיפול עם דפגלפילוזין נצפתה ירידה ברמות סוכר בצום וכן לאחר ארוחה, ובמקביל עליה ברמות C-PEPTIDE והפרשת אינסולין בתגובה להעמסת סוכר עם עלית תפקודי תאי בטא ב 50%. קרוב לודאי מדובר בשיפור התגובתיות של תאי בטא.

במקביל לשיפור בתפקוד הלבלב ובתנגודת באינסולין נמצאה השפעה נוספת עליה בגלוקונאוגנזיס בכבד!

הביטוי הינו עליה מובהקת ברמות גלוקגון בתגובה לטיפול עם דפהגליפלוזין, כאשר יותר ממחצית הסוכר שניסינו “להפטר” ממנו, חוזר לדם עקב פעולת הכבד וגלוקונאוגנזיס.

המידע עד היום היה, כי ההורמונים המווסתים ייצור גלוקוז בכבד הינם אינסולין וגלוקגון.

בעקבות השפעת הטיפול עם מעכבי SGLT2  על עליית הגלוקונאוגנזיס בכבד, ניתן להסיק כי יש סיגנל נוסף שמעורר את הכבד לגלוקונאוגנזיס והוא הכליה! כאשר אובדן גלוקוז בכליה מעורר גלוקונאוגנזיס בכבד.

השוואת הטיפול עם דפגליפלוזין לטיפול עם תרופות היפוגליצמיות אחרות

במחקר שבדק תוספת דפהגליפלוזין לעומת גליפיזיד לטיפול קיים עם מטפורמין (7) נמצאה במעקב של 52 שבועות ירידה משמעותית יותר בערכי A1C בחודשים הראשונים לאחר תוספת גליפיזיד לעומת דפגליפלוזין, אולם לאחר שנה ערכי A1C עלו בקבוצת המטופלים עם גליפיזיד לעומת יציבות בa1c  בקבוצת המטופלים עם דפהגליפלוזין.

כן נמצאה ירידה במשקל של כ-3 ק”ג בקבוצה שטופלה עם דפהגליפלוזין עם התייצבות לאחר 34 שבועות (הירידה במשקל נעצרת לאור עליה בתאבון).

הבדל משמעותי מבחינת אירועי היפוגליקמיה בשתי הקבוצות 40% בקבוצת המטופלים עם גליפיזיד חוו היפוגליקמיה, לעומת 3% בלבד בקבוצת המטופלים עם דפהגליפלוזין.

בהשוואת טיפול עם מעכבי DPP4 (סיטאגליפטין) לעומת מעכבי SGLT2 (קנאגליפלוזין) לאחר שנה נמצאה DURABILITY   טובה יותר בקבוצה שטופלה עם מעכבי SGLT2 .

ראוי לציין גם יתרונות נוספים של הטיפול במעכבי SGLT2  בהשוואה לסולפונילאוראה ומעכבי DPP4  כמו ירידה במשקל ובשומן הויסרלי, ירידת ל”ד והגנה קרדיווסקולרית.

כיצד תרופה שעובדת בכליה משפיעה על השריר, כבד ולבלב? כיצד משתפרת התנגודת לאינסולין?

באופן כללי הורדת הטוקסיות של הגלוקוז מביאה לשיפור תפקוד תאי בטא ורגישותם. אך עם הטיפול בדפהגליפלוזין יש שינויים מטאבולין נוספים:

נמצא כי בעת טיפול עם דפהגליפלוזין (8) יש ירידה של 50% בחמצון גלוקוז, ובמקביל עליה בחמצון שומן עם יצירת קטונים, כאשר קצב האנרגיה הבסיסי אינו משתנה, כלומר קיים מעבר משריפת גלוקוז לשריפת שומן.

סיבוך של קטואצידוזיס במטופלים מעכבי SGLT2 מחקר (EUGLYCEMIC DKA (9

עם העליה בחמצון שומן ויצירת קטונים, הופיעו דיווחים על קטואצידוזיס בעקבות טיפול עם מעכבי SGLT2 , שאחד ממאפייניה הינו רמות הסוכר התקינות.

מה קובע עד כמה הקטונים יעלו?

  • ככל שהסוכר יורד יותר, הקטונים עולים יותר
  • ירידה ברמות אינסולין
  • עלית FREE FATTY ACID
  • עלית גלוקגון (כנראה הכי פחות משפיע)

יתרון טיפול עם מעכבי SGLT2 בשילוב עם אינסולין (10)

יעילות הטיפול עם דפהגלפילוזין נבחנה גם במטופלים עם אינסולין עם הורדת A1C  בכ-1% וכן ירידה במשקל, ללא עלית באירועי היפוגליקמיה.

מעכבי SGLT2  ותוצאים קרדיווסקולרים

בבואנו לנסות להפחית אירועים קרדיווסקולריים אנו נזכרים במחקרים הישנים שלא הראו ירידה משמעותית בתוצאים אלו עם איזון הסוכר.

מחקר  ( empa REG ה (11 הראה ירידה של 14% ביעד המחקר המרכזי שנובעת בעיקר מירידה של 38% בתמותה קרדיווסקולרית.

העקומות של הפלצבו לעומת קבוצת הניסוי נפרדו משלב מוקדם ביותר.

אם נשווה לתרופות מקבוצת סטטינים ותרופות לאיזון יתר ל”ד: העקומות נפרדו לאחר כשנתיים. משמע יש לטפל כשנתיים על מנת לראות הטבה.

במחקר EMPA REG העקומות נפרדו תוך 3 חודשים, כלומר הירידה בתמותה איננה משנית לתהליך הטרשתי, אלא המודינמיקה.

וההוכחה הפחתת אשפוזים משנית לאי ספיקת לב.  

מנגנונים אפשריים להסבר ירידת תמותה קרדיווסקולרית ע”י טיפול עם מעכבי SGLT2

המנגנון הינו בעיקר הפחתת הpre load עם ירידת לחץ באבי העורקים ובהמשך ירידה של after load עם שיפור תפקוד חדר שמאל, פחות היפוקסיה לשריר הלב, פחות הפרעות קצב ופחות תמותה.

עלית הקטונים טובה לשריר הלב: הלב באופן תקין אוהב לחמצן קטונים וחומצות שומן חופשיות.

בעת חמצון קטונים הגוף זקוק לצריכת חמצן פחותה, ומכאן שוב הפחתה בהיפוקסיה של שריר הלב ובהפרעות הקצב הנגזרות ממנה.

אמנם חשוב לציין, כי כתוצאה מקטוזיס ועליה בחמצון שומן של כל הגוף, יש עליה בדרישה המטבולית ובעבודת הלב.

ולכן נשאלת השאלה כמה הלב צריך לעבוד יותר לעומת הפחתת צריכת החמצן שלו עצמו?

חולים סוכרתיים עם מחלת לב איסכמית נבדקו בבדיקת אקו לב לפני ואחרי טיפול עם אמפגליפלוזין מסת חדר שמאל ירדה כעבור 3 חודשי טיפול.

מחקר שבדק את השפעת אמפגליפלוזין על קשיות האורטה בחולי סוכרת סוג 1 מצא ירידה בקשיותה לאחר 8 שבועות טיפול.

האם זהו CLASS EFFECT ?

מעדויות שיש לנו עד היום כנראה מדובר באפקט המשותף לקבוצה.

באנליזה של מחקרי פאזה 3 עם דפאגליפלוזין (12) לא נמצאה עליה בסיכון קרדיווסקולרי, עם השפעה מיטיבה כנראה המודינמית עם הפרדות עקומות בשלב מוקדם לאחר 3 חודשים .

חשוב לציין כי במטאנליזה זו נכללה קבוצה גדולה של מטופלים עם סיכון נמוך עם השפעה דומה של התרופה על קבוצה זו.

במאגר המידע ( THIN (13  נמצאה ירידה של 50% בתמותה מכל סיבה בקבוצה שטופלה בדפהגליפלוזין עם ירידה של 56% בקבוצה שהוגדרה בסיכון קרידווסקולרי נמוך.

במחקר של נתוני העולם האמיתי הנקרא CVD-REAL[1] נלקחו נתונים ממאגרים של 6 מדינות על חולי סוכרת סוג 2 שטופלו לראשונה בsglt2i או בתרופות אחרות להורדת סוכרים. עיקר החשיפה של הsglt2is  הייתה משימוש בדפהגליפלוזין וקנהגליפלוזין, ומעל ל91% מהחשיפה באירופה היתה משימוש בדפהגליפלוזין אשר אושרה ראשונה מהקבוצה לשימוש באירופה. במחקר זה שכלל מעל ל300,000 מטופלים מארה”ב ואירופה, אשר 87% מהם היו עם גורמי סיכון בלבד, נצפתה ירידה דומה באשפוזים על רקע אי ספיקת לב ותמותה מכל סיבה- מכאן כנראה מדובר באפקט של הקבוצה כולה.

השפעת תרופות מקבוצת מעכבי SGLT2   על הכליה

מנגנון הפעולה של התרופה מגביר את פינוי הנתרן בטובולי עם השפעה מגינה על הכליה מעבר לאיזון הסוכרת עצמו.

בחולים הסוכרתיים יש ספיגה מוגברת של גלוקוז ונתרן עם ירידת ריכוז הנתרן במקולה דנסה.

מכאן תגובה הורמונאלית של מערכת RAS עם עלית לחץ והרחבת הארטריולה האפרנטית. התוצאה הינה היפרפילטציה, שגורמת בהמשך לפגיעה בגלומרולי ובהמשך ירידת GFR .

הטיפול עם מעכבי SGLT2 מביא לירידה בספיגה החוזרת של נתרן בטובולי הפרוקסימלי עם עלית ריכוז הנתרן במקולה דנסה, מכאן פחות גירוי מערכת AS , ללא עלית לחץ בארטריולה האפרנטית ומכאן הפחתה בהיפרפילטרציה ובפגיעה בגלומרולרית.

במחקר ( EMPA REG (11 אמנם נצפית ירידת GFR  בתחילה בעת הוספת מעכב SGLT2 , אולם ההידרדרות בGFR  הינה פחותה בהשוואה לפלצבו. כמו כן היארעות נפרופתיה היתה פחותה באופן מובהק בקבוצה שטופלה עם אמפגליפלוזין.

לסיכום:

תרופות מקבוצת מעכבי SGLT2  הינן בעלות השפעה בעיקר בעת רמות סוכר גבוהות. לתרופות אלו תגובה מהירה עם DURABILITY  טובה, ללא קשר למשך מחלה או טיפולי הרקע. חולים המטופלים בתרופות אלו נהנים מטיפול בתסמונת המטבולית כולל הורדת סוכרים, משקל, לחץ דם ולחלק מהתרופות גם התוויה להגנה מתמותה קרדיווסקולרית[2]. היבט נוסף הינו ההגנה הכלייתית שמתקבלת בעקבות טיפול זה ללא קשר לאיזון הסוכר.

לפני מתן מרשם נא לעיין בעלון לרופא כפי שאושר ע”י משרד הבריאות.

Dapagliflozin is indicated in adults aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus to improve glycaemic control as: Monotherapy When diet and exercise alone do not provide adequate glycaemic control in patients for whom use of metformin is considered inappropriate due to intolerance. Add-on combination therapy: In combination with other glucose-lowering medicinal products including insulin, when these, together with diet and exercise, do not provide adequate glycaemic control. (Based on Prescribing Information as approved by Israeli MoH).

ביביולגרפיה

      1.       UKPDS, Lancet 352:837-853, 1998

2.       Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2010;64:295304.

3.       Haffner S, et al. N Engl J Med. 1998;339:229

4.       Sattar N; Diabetologia 2013

5.       Abdul-Ghani et al. Diabetes 62:3324-3328, 2013

6.       Merovci & Abdul-Ghani et.al JCEM100: 19271932, 2015

7.       Del Prato et al, Diabetologia 53:5107, 2010

8.       Daniele & Abdul-Ghani et al, Diabetes Care 2017 [Epub ahead of print

9.       peters et al, Diabetes care 2015′ 38: 1687-1693

10.   Wilding et al, AIM 156:405-415, 2012

11.   Zinman et al, NEJM, Sept 20, 2015

12.   List J, et al. Circulation 2014;130:A16682

13.   Toulis et al , JCEM, Feb 2017

14.   Kosiborod et al, CVD-REAL; ,

15.   Rosenstock et al, EASD 50th meeting, Vienna, 2014

16.   Rosenstock et al, Diabetes care 2014

(1) Dapagliplozin is not indicated to reduce the risk of CV events, death or hospitalization for heart failure. There have been no clinical trials establishing conclusive evidence of macrovascular risk reduction with Dapagliplozin

 

(2) ניתן להשיג יתרון קרדיווסקולרי )אך ללא התוויה) נוסף בשילוב עם תרופות נוספות כמו פיוגליטזון וglp1  אנלוג.

 

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה