1. חייבים לעשן את הקנאביס הרפואי בכדי שהטיפול יהיה יעיל:
עד כה, לא פורסם מאמר קליני מדעי שהראה שלדרך מתן מסוימת של קנאביס ישנה יעילות טובה יותר מאשר אחרת. כיום מותרות בישראל שתי דרכי מתן לקנאביס רפואי1 – הדרך הראשונה היא תמצית קנאביס רפואי מהולה בשמן זית/קוקוס. צורת מתן זו דווחה במחקר שנערך בקרב מטופלי כאב כרוני בישראל דווחה כקשורה לשאת תופעות לוואי גבוהה יותר מאשר אידוי/עישון תפרחות2. הדרך השנייה היא תפרחות קנאביס רפואי שנמכרות או כסיגריות (גליליות) מוכנות או כתפרחות שלמות, מהן מטופלים יכולים לייצר לעצמן גליליות, לערבב טבק לעישון יחד עם הקנאביס הרפואי בתוך הגליליות, לעשן בבאנג או לאדות באחד ממאות מסוגי המאיידים הקיימים בשוק (רק שניים מהם מאושרים על ידי משרד הבריאות) בטמפ’ משתנות אשר בשליטת המטופל. בשל ריבוי ה”זנים” הקיימים בשוק וצריכת מספר “זנים” במקביל בכל חודש ובכמויות משתנות מכל זן, נוצר קושי אדיר להבין את ההשפעה של “זן” קנאביס ספציפי3. תחת הקטגוריה של תפרחת קנאביס הרפואי נכנס גם המשאף למתן מדיד ומדויק למתן קנאביס רפואי בשאיפה של חברת Syqe Medical. משאף זה מכיל זן יחיד (Bedrocan®) אשר מיובא מחברת הקנאביס הרפואי היחידה בהולנד (Bedrocan) ומאפשר שליטה מדויקת בכמות הטטרההידרוקנבידיול (THC) אשר מנודפת לחלל הפה של המטופל, במינונים נמוכים (micro dosing) עד כחלקי 79 מהמינון היומי הנשאף של THC במטופלים שצורכים תפרחות קנאביס רפואי בעישון/אידוי3. המשאף של חברת Syqe Medical נחקר בשלושה מחקרים קליניים שונים ונמצא כקל לתפעול, יעיל ובטוח46.

2. הטיפול בקנאביס רפואי מתאים רק לטיפול בכאב כרוני:
ישנן מספר אינדיקציות (התוויות) אשר ניתן לקבל בגינן רישיון לטיפול בקנאביס רפואי בישראל, על פי נוהל 106 של היחידה לקנאביס רפואי (היק”ר) של משרד הבריאות1. בתחום האונקולוגיה (סרטן) יכולים לקבל רישיון לטיפול בקנאביס רפואי מטופלים עם “מחלה אונקולוגית פעילה, או בעת טיפול אנטינאופלסטי (נוגד סרטן) פעיל לצורך הקלה בתסמיני המחלה הפעילה או בתופעות לוואי של הטיפול הפעיל”. בתחום הגסטרואנטרולוגיה (מחלות מערכת העיכול) “למטופלים הסובלים ממחלת בעי דלקתית פעילה ומוכחת (מחלת קרון- Chron’s Disease או קוליטיס- Ulcerative Colitis)”. בתחום הכאב “למטופלים הסובלים מכאב נוירופתי (עצבי) ממקור אורגני ברור”. בתחום מחלות זיהומיות “למטופלים המאובחנים בכשל חיסוני נרכש (AIDS)… אשר סובלים מירידה קיצונית במשקל”. בתחום הנוירולוגיה (מחלות מערכת העצבים) “למטופלים המאובחנים בטרשת נפוצה (Multiple Sclerosis) במצבים ספסטיים (נוקשות שרירים)”, “למטופלים המאובחנים בפרקינסון (Parkinson’s Disease), הסובלים מכאב כרוני או כאב הנגרם מהריגידיות (נוקשות שרירים)”, “למטופלים בגירים המאובחנים בתסמונת טוראט (Tourette Syndrome), הסובלים מהפרעה תפקודית משמעותית בחיי היומיום”, “למטופלים בגירים חולי אפילפסיה”, “למטופלים קטינים הסובלים מאפילפסיה קשה ובלתי נשלטת”. בתחום הטיפול הפליאטיבי (טיפול תומך להקלה) “למטופלים סופניים (תוחלת חיים מוערכת של עד חצי שנה)”. בתחום הפסיכיאטריה “למטופלים בגירים המאובחנים בהפרעת דחק בתר-חבלתית (Post-Traumatic Stress Disorder- PTSD)” והתוספת העדכנית ביותר לנוהל מינואר 20217 היא בתחום הפרעות התנהגות הקשורות להפרעה בספקטרום האוטיסטי, “למטופלים מעל גיל 5 המאובחנים עם הפרעה בספקטרום האוטיסטי”.
לכל ההתוויות פרט לתחום האונקולוגיה ולתחום הפליאטיבי ישנם סייגים רבים הדורשים מיצוי טיפול תרופתי מקובל באותו התחום ומשך זמן המחלה והטיפול טרם הבקשה לרישיון.

3. ישנם שני סוגי קנאביס רפואי, אינדיקה וסאטיבה ולכל אחד מהם השפעה קלינית/גופנית שונה:ישנן טענות שטרם גובו במחקרים קליניים, אשר נתמכים בהנחיות היק”ר בנוהל 106 (הספר הירוק)1 ללא הפניות למאמרים, ש”זנים” ממקור גנטי של סאטיבה הם ממריצים, מעוררי תאבון, מעוררי יצירתיות, מפחיתים דיכאון ומומלצים לשימוש במהלך היום. זאת לעומת “זנים” ממקור גנטי של אינדיקה הם מרגיעים, מפחיתי חרדה, מרדימים, מרגיעי כאב ומומלצים לשימוש בלילה. פרט למחקר אחד שנערך בהולנד על זני קופי שופס (Coffe Shops) וזני קנאביס רפואי הראו הבדל קטן בתכולת הטרפנים בין זנים ממקור גנטי של סאטיבה ואינדיקה8, אך החוקרים דיווחו שהזנים שהושוו אינם טהורים והם בעצם היברידים ולכן בכדי לבדוק זאת בצורה מסודרת יש צורך במחקר על זנים טהורים במקור הגנטי שלהם. גם בישראל, המגדלים השונים מדווחים על זנים היברידיים כסאטיבה או כאינדיקה על פי הערכה של איזה מקור גנטי יותר דומיננטי ב”זן” הספציפי. יתרה על כך, טרם בוצע מחקר קליני כלשהו בשאלת ההשפעה הקלינית השונה של המקור הגנטי של “זני” הקנאביס.  

4. שמן קנאביס רפואי במתן תת-לשוני נספג ישירות לזרם הדם מרירית חלל הפה והוא בטוח ממתן בתפרחות לאידוי/עישון:
משום שהקנבינואידים הינם חומרים ליפופיליים (בעברית: אהבת שומן) ולשם מתן טיפול רפואי הם נמהלים בשמן זית/קוקוס, הספיגה התת לשונית שלהם ישירות למחזור הדם שאמורה להיות מהירה באזור עם הרבה כלי דם כמו מתחת ללשון היא מוגבלת וההערכה היא שבפועל רוב השמן נבלע ונכנס למערכת העיכול. ניתן לראות זאת לדוגמא במחקר בו ניתנו שני סוגי שמני קנאביס רפואי (עשיר ב-THC ויחס שווה של THC:CBD)9. במחקר זה הראו שבבדיקות דם, הרמה בדם של THC ו-CBD הגיעה למקסימום לאחר שלוש שעות או יותר. עוד במחקר זה דיווחו החוקרים על שיעור תופעות לוואי משמעותי, כאשר לשמן הקנאביס עתיר ה-THC דיווחו על תופעות לוואי כ-67% מהנבדקים ושמן הקנאביס עם הערכים השווים של THC:CBD דיווחו על תופעות לוואי כ-75% מהנבדקים. תופעות הלוואי הללו היו בעיקרן קשורות למערכת העיכול, ממצא נוסף המעיד שכנראה חלק גדול משמן הקנאביס מגיע ישירות לתוך מערכת העיכול. לצורך השוואה, במחקר הקליני שנערך על מטופלים שצרכו את המינון הגבוה ביותר של המשאף של חברת Syqe Medical של 1,000 מק”ג דיווחו על שיעור תופעות לוואי נמוך יותר של 66% 6 עם מיעוט של תופעות לוואי על מערכת העיכול.

5. טטרההידרוקנבידיול (THC) הוא הקנבינואיד הפסיכואקטיבי העיקרי בעוד קנבידיול (CBD) אינו פסיכואקטיבי כלל ואף ממתן את השפעותיו הפסיכואקטיביות של THC:
תפיסה זו השתרשה עמוק בהבנתם של הרופאים והמטופלים על בסיס ממצאים מאוד ראשוניים שחלקם הראו ש-CBD במינון גבוה יכול לעכב את ההשפעות של THC, בעוד מחקרים אחרים הראו ש-CBD דווקא מגביר את ההשפעות של THC 10. בנוסף, במחקר עדכני משנת 2021 על מטופלים ישראלים שצרכו קנאביס רפואי באידוי/עישון, נמצא שדווקא בקרב המטופלים שצרכו בין השאר מינונים גבוהים של CBD ומינונים יחסית נמוכים של THC, דיווחו על יותר תופעות לוואי פסיכואקטיביות, בעוד בקרב מטופלים שצרכו את מינוני ה-THC הגבוהים ביותר בהשוואה עם מעט מאוד CBD כלל לא דיווחו על תופעות לוואי פסיכואקטיביות לאחר טיפול ארוך טווח של שנה 3. כל זאת לפני שלקחנו בחשבון שבצמח הקנאביס ישנם מעל למאה קנבינואידים11 ולמעלה מ-90 טרפנים12 אשר הוכחה להם ביולוגית ויכול להיות שחלק מההשפעות הקליניות שאנו רואים נובעים מהם.

6. יחסי THC/CBD שונים בזני הקנאביס הרפואי הוכחו כמשפיעים בצורה מיטבית באבחנות שונות:
לפי הנחיות היק”ר בנוהל 106 (הספר הירוק)1, ללא הפניות למאמרים התומכים בכך, ישנן הנחיות לרישום מוצרי קנאביס רפואי עם יחס THC:CBD שונה לפי סוגי האבחנות השונות שצוינו קודם (בסעיף 2). פרט למחקר אחד שבדק סוג קנאביס ספציפי אחד (שמן קנאביס עשיר ב-CBD) והראה יעילות סובייקטיבית (בשאלונים) אך לא אובייקטיבית (בבדיקות אנדוסקופיות) לטיפול במחלת מעיים דלקתית מסוג קרון13, אך לא השווה לשמן קנאביס עשיר ב-THC לדוגמה, ובמחקר להוכחת היתכנות של הטיפול בהפרעות התנהגות הקשורות להפרעה בספקטרום האוטיסטי בשמן קנאביס עשיר ב-CBD ובשמן קנאביס מזוקק רק ליחס שווה של CBD:THC ללא שאר מרכיבי הצמח לא מצאו שיפור במדדים העיקריים שנחקרו, אך כן מצאו שיפור בחלק מהמדדים השניוניים. החוקרים סיכמו שלמרות שלא היו תופעות לוואי משמעותיות לטיפול (בעיקר ישנוניות וירידה בתאבון), העדויות ליעילות הטיפול אינן מספיקות14. שאר המחקרים על כאב כרוני2,15, על פיברומיאלגיה16, על פרקינסון17 ועל מחלות אונקולוגיות18,19 שבוצעו בישראל, חקרו מטופלים שבחרו באופן עצמאי את שילוב “זני” הקנאביס הרפואי שהם צורכים ולכן לא ניתן היה להבין מהם איזה “זן” קנאביס רפואי ספציפי יעיל עבור איזו אינדיקציה (התוויה) ספציפית. להמחשה, במחקר על מטופלים אונקולוגיים, לאחר חודש מתחילת הטיפול שלהם19, נעשתה השוואה בין שלוש קבוצות:1) מטופלים שצרכו רק “זני” קנאביס רפואי עשירים ב-THC.2) מטופלים שצרכו רק “זני” קנאביס רפואי עשירים ב-CBD
ו- 3) מטופלים שצרכו “זני” קנאביס רפואי עם יחסי THC:CBD שווים או ששילבו “זני” קנאביס רפואי עשירים ב-THC ו”זני” קנאביס רפואי שעשירים ב-CBD באותו החודש.

לא היה הבדל בין הקבוצות בשיעור תופעות הלוואי ולא בשיפור ברוב מדדי התוצאה. כן נמצאה הארכת משך שינה גבוהה יחסית בקרב המטופלים שצרכו “זני” קנאביס רפואי עשירים ב-THC בלבד ובנוסף נמצא שיפור טוב יותר בסימפטומים הפיזיולוגיים של הסרטן בקרב מטופלים שצרכו “זני” קנאביס רפואי שעשירים ב-CBD בלבד. לסיכום, משום שלא נבדקו כל יחסי ה-THC/CBD הקיימים, אין אפשרות לקבוע בצורה נחרצת לאיזה יחס סביר שתהיה יותר יעילות או שיעור תופעות לוואי נמוך יותר.

*ד”ר יהושוע (שוקי) אבירם, הינו מנהל מחקרים קליניים בסאיקי מדיקל

ביבליוגרפיה:

1.        Landshaft Y, Albo B, Mechoulam R, Afek A. The Updated Green Book (May 2019): The Official Guide to Clinical Care in Medical Cannabis. https://www.health.gov.il/hozer/CN_106_2019.pdf. https://www.health.gov.il/hozer/mmk154_2016.pdf. Published 2019. Accessed June 8, 2020.

2.        Aviram J, Pud D, Gershoni T, et al. Medical Cannabis Treatment for Chronic Pain: Outcomes and Prediction of Response. Eur J Pain. 2020. doi:10.1002/ejp.1675

3.        Aviram J, Lewitus GM, Pud D, et al. Specific phytocannabinoid compositions are associated with analgesic response and adverse effects in chronic pain patients treated with medical cannabis. Pharmacol Res. 2021;169(105651):1-10. doi:10.1016/j.phrs.2021.105651

4.        Eisenberg E, Ogintz M, Almog S. The Pharmacokinetics, Efficacy, Safety, and Ease of Use of a Novel Portable Metered-Dose Cannabis Inhaler in Patients With Chronic Neuropathic Pain: A Phase 1a Study. J Pain Palliat Care Pharmacother. 2014;28(3):216-225.

5.        Vulfsons S, Ognitz M, Bar-Sela G, Raz-Pasteur A, Eisenberg E. Cannabis treatment in hospitalized patients using the SYQE inhaler: Results of a pilot open-label study. Palliat Support Care. 2020;18(1):12-17. doi:10.1017/S147895151900021X

6.        Almog S, Aharon‐Peretz J, Vulfsons S, et al. The Pharmacokinetics, Efficacy, and Safety of a Novel Selective‐Dose Cannabis Inhaler in Patients with Chronic Pain: A Randomized, Double‐Blinded, Placebo‐Controlled Trial. Eur J Pain. May 2020:ejp.1605. doi:10.1002/ejp.1605

7.        Landshaft Y, Albo B, Mechoulam R, Afek A. The Green Book (2021 Edition). 3rd ed.; 2021.

8.        Hazekamp A, Fischedick JT. Cannabis – from cultivar to chemovar. Drug Test Anal. 2012;4(7-8):660-667. doi:10.1002/dta.407

9.        Robson PJ. A Phase I , Double Blind , Three-Way Crossover Study to Assess the Pharmacokinetic Profile of Cannabis Based Medicine Extract ( CBME ) Administered Sublingually in Variant Cannabinoid Ratios in Normal Healthy Male Volunteers ( GWPK0215 ).; 2003.

10.      Zhornitsky S, Potvin S. Cannabidiol in humans-The quest for therapeutic targets. Pharmaceuticals. 2012;5(5):529-552. doi:10.3390/ph5050529

11.      Berman P, Futoran K, Lewitus GM, et al. A new ESI-LC/MS approach for comprehensive metabolic profiling of phytocannabinoids in Cannabis. Sci Rep. 2018;8(1):1-15. doi:10.1038/s41598-018-32651-4

12.      Shapira A, Berman P, Futoran K, Guberman O, Meiri D. Tandem mass spectrometric quantification of 93 terpenoids in Cannabis using static headspace (SHS) injections. Anal Chem. 2019:1-9. doi:10.1021/acs.analchem.9b02844

13.      Naftali T, Schleider LB-L, Almog S, Meiri D, Konikoff FM. Oral CBD-rich cannabis induces clinical but not endoscopic response in patients with Crohns disease, a randomized controlled trial. J Crohns Colitis. 2021:1-29. doi:10.1093/ecco-jcc/jjab069

14.      Aran A, Harel M, Cassuto H, et al. Cannabinoid treatment for autism: a proof of concept randomized trial. Mol Autism. 2021;12(6):1-11. doi:10.1186/s13229-021-00420-2

15.      Haroutounian S, Meidan R, Davidson E. The Effect of Medicinal Cannabis on Pain and Quality of Life Outcomes in Chronic Pain: a Prospective Open-label Study. Clin J Pain. 2016;32(12):1036-1043. doi:10.1097/AJP.0000000000000364

16.      Sagy I, Bar-Lev Schleider L, Abu-Shakra M, Novack V. Safety and Efficacy of Medical Cannabis in Fibromyalgia. J Clin Med. 2019;8(6):807. doi:10.3390/jcm8060807

17.      Balash Y, Bar-Lev Schleider L, Korczyn AD, et al. Medical Cannabis in Parkinson Disease: Real-Life Patients Experience. Clin Neuropharmacol. 2017;40(6):268-272. doi:10.1097/WNF.0000000000000246

18.      Schleider LB-L, Mechoulam R, Lederman V, et al. Prospective analysis of safety and efficacy of medical cannabis in large unselected population of patients with cancer. Eur J Intern Med. 2018;49:37-43.

19.      Aviram J, Lewitus GM, Vysotski Y, et al. Short-Term Medical Cannabis Treatment Regimens Produced Beneficial Effects among Palliative Cancer Patients. Pharmaceuticals. 2020;13(12):435. doi:10.3390/ph13120435