הקדמה
במחקרים המוקדמים לגבי אוטם חריף נמצאו בבדיקות פתולוגיות קרישים שגרמו לחסימות מלאות של העורקים הכליליים, ולכן רוב המחקר והענין התמקד בשיטות לטיפול בעורקים הראשיים, האפיקרדיאליים. רק מעט תשומת לב ניתנה לעורקים הקטנים עורקי ה"מיקרו". מסתבר שבאוטם חריף, גם לאחר פתיחת החסימה הראשית, לא תמיד יש זרימת דם טובה לרקמה, תופעה הידועה בשם
"no reflow" .

היסטוריה
מושג זה נטבע לראשונה כבר ב-1967, בהקשר לאיסכמיה של המוח. במודל איסכמיה במוחות שפנים, לאחר 2.5 דקות ניתן היה להדגים חזרה מלאה של זרימת הדם לרקמה. אך לאחר חשיפה ממושכת יותר לאיסכמיה, הרי שגם אם העורקים המובילים דם לרקמה נפתחו במלואם, זרימת הדם לא חזרה באופן מלא. הסתבר כי איסכמיה ממושכת גורמת לשינויים משמעותיים בכלי הדם הקטנים וברקמה, אשר מפריעים לזרימת הדם אל תאי המוח.
תופעה זו הודגמה גם במודלים נוספים של בעלי חיים, באיסכמיה של המוח וגם באיברים נוספים, כמו עור, שריר שלד, וכליות.
קלונר (מחבר המאמר הנוכחי) חקר את הנושא במודל של איסכמיית שריר לב. בוצעו חסימות של עורקים כליליים במשך 40 לעומת 90 דקות ולאחר הסרת החסימה הוזרקו דרך העורק סמנים לזילוח (פרפוזיה) כמו טיאופלבין S, או פחם שחור. נמצא כי סמנים אלו הגיעו אל רקמת הלב כאשר האיסכמיה הייתה במשך 40 דקות, אולם לא לאחר איסכמיה של 90 דקות. נמצאו פגמי מילוי בולטים באיזור התת אנדוקרדיאלי.
בבדיקות במיקרוסקופ אלקטרוני ניתן היה להדגים באיזורים אלו נזק לקפילרות, בצורת אנדותל בצקתי, בליטות אנדותל אל תוך חלל הקפילרות (protrusions), ופחות שכיח גם קרישי טסיות ופיברין בחלל הקפילרות.
שינויים אלו, בנוסף לבצקת תאית ברקמת שריר הלב העלולה לגרום לחץ על הקפילרות, נמצאים בבסיס ההפרעה של תופעת "חוסר הזילוח המחודש".
ככל שהאיסכמיה ממושכת יותר, כך הסיכוי לתופעה גדול יותר.

תופעה זו נמצאת אך ורק באיזורים בהם יש כבר תאי שריר לב נמקיים, כך שניתן לשער כי תופעת "חוסר הזילוח המחודש" אינה גורם ראשוני לנזק למיוקרד.

פאתופיזיולוגיה
הבנת הפתופיזיולוגיה של חוסר הזילוח המחודש מהווה את המפתח לטיפול בתופעה. לאחר חסימה ממושכת של עורק כלילי אפיקרדיאלי, הרי גם כאשר מסירים את החסימה, ישנו כבר נזק מבני משמעותי למיקרו-וסקולריזציה, המונע חזרה מלאה של זרימת דם אל תאי שריר הלב. דבר זה מוביל להפרעה בתהליך הריפוי ויצירת הצלקת. בנוסף, תופעה זו עלולה למנוע יצירת זרימה קולטרלית.
תופעת חוסר הזילוח המחודש בולטת יותר ככל שזמן החסימה של העורק היה ממושך יותר. התהליך אינו רגעי, בזמן הרפרפוזיה בלבד, אלא מהווה תהליך מתמשך ומתגבר. בנסיונות מחקריים נמצא כי האיזורים הלוקים בתופעה למעשה הולכים וגדלים ככל שעובר הזמן לאחר הרפרפוזיה.
תופעת ה no reflow יכולה להגרם כתוצאה ממספר גורמים, או אף מהשילוב בינהם, אלו כוללים: נזק כתוצאה מהאיסכמיה, נזק כתוצאה מהרפרפוזיה עצמה ונזק מתסחיפים.
חסימת העורק הכלילי גורמת לנזק לאנדותל כלי הדם הקטנים, לבצקת ברקמה ולפקקי פיברין וטסיות.
הנזק הנגרם מרפרפוזיה (reperfusion injury) יכול לגרום לכל התופעות לעיל, כמו גם לשחרור רדיקלי חמצן חופשיים, לשפעול לויקוציטים, ולהתכווצות מקומית ברקמה.
נזק מתסחיפים מופיע בעיקר בזמן התערבויות תוך כליליות קצרות טווח.

ובפירוט
*בבדיקות מיקרוסקופיות מדגימות כי ישנם תאי שריר הלב בצקתיים באיזורי no reflow.
*בבדיקות של מיקרוסקופ אלקטרוני הודגם כי אנדותל הקפילרות ניזוק, כאשר חלק מהאנדותל "בצקתי" וחלקו שולח התעבויות אל תוך חללי כלי הדם. לעיתים נראה כי שלוחות אלו חוסמות את חלל הקפילרות.
*בנסיון אחד הודגם כי בצקת תאית של המיוקרד עצמו גורמת לחץ על הקפילרות. עובדה זו יכולה להסביר את התועלת שנצפתה בנסיונות בהם ניתנו דקסמטזון או מניטול.
*התכווצות תאים באיזור האיסכמיה יכולה לתרום ללחץ המקומי על כלי הדם הקטנים והפרעה לזרימת הדם.
*נוצרים פקקי פיברין וטסיות בכלי הדם הקטנים. נצפתה השפעה מיטיבה של תוספת איבופרופן, פרוסטגלנדין E1, ואף נסיונות שטיפת בסליין עם הפרין.
גלינו וחב' הדגימו במודל שפנים (לבנות, ניו זילנד) כי כאשר גורמים לחסר טסיות מוקדם בשפנים, מוצאים הפחתה במידת תופעת "חוסר הזילוח המחודש".
פקקי לויקוציטים תוך כליים ממלאים תפקיד חשוב פתופיזיולוגיה (אנגלר וחב' 1983).
*במודל של לב כלבים נצפתה הצטברות מהירה של לויקוציטים באיזורי רפרפוזיה. מעניין כי במחקרים על איסכמיה מוחית במודל של gerbil נויטרופניים לא הייתה הפחתה במידת איזורי הרפרפוזיה לעומת חיות ביקורת.
*הוצעה אפשרות כי הדבקות לויקוציטים המתווכת ע"י CD18 ממלאת תפקיד ביצירת הפקקים.
*בירן וחב' מצאו כי רפרפוזיה בעזרת דם חסר לויקוציטים מורידה את מידת ה- no reflow. יתר על כן, במודל עכברושים עם שוק המורגי, תופעה נמצנעה ע"י הפיכת החיות לנויטרופניות.
*הלויקוציטים עלולים לגרום להפרעה בזרימת הדם ע"י יצירת פקקים, אך אולי גם שחרור רדיקלי חמצן חופשיים מגבירים את הנזק לאנדותל הקפילרות.

לסיכום זמני
בשלב האיסכמיה נגרם נזק לאנדותל, כולל התעבותו, וכן בצקת של מיוציטים. שלב זמן מביא להגדרת האיזורים של no reflow.
-עם הזילוח המחודש והנזק הכרוך בו, נוצרת הגברת הבצקת, התכווצות מיוציטים, ופקקי טסיות, פיברין ולויקוציטים, המובילים להרחבה של איזור הנזק בזמן השעות הראשונות לאחר reperfusion. הפחתה בכמות הטסיות והלויקוציטים כמו גם תוספת מרחיבי כלי דם מפחיתים את איזורי הנזק.

מנגנון נוסף הממלא תפקיד חשוב במיוחד בזמן טיפול באוטם חריף הוא התסחיפים. אלו בעצם מיקרו תסחיפים אל חלקיקים טרשתיים, קרישי דם, ופקקי טסיות. תסחיפים אלו נוצרים בזמן טרומבוליזה, אנגיופלסטיה, השתלת תומכונים תוך כליליים, או התערבויות מלעוריות נוספות. למרות שתופעות אלו שכיחות יותר בזמן טיפול בשתלים ורידיים, הרי בהחלט ניתן להדגימן גם בעורקים כליליים טבעיים.

אבחנה
המודל המדגים אבחנה ברורה של תופעת ה no reflow בבני אדם הוא התערבות מלעורית תוך כלילית באוטם חריף. החולה מגיע עם אוטם, עובר צינטור, ומודגמת חסימה מלאה של עורק כלילי. מעבירים במהירות תיל מוליך, מנפחים בלון, וזרימת הדם לא תמיד חוזרת.
נקבעו דרגות מקובלות למידת זרימת הדם, ע"י חוקרי ה TIMI בשנות ה-80.
דרגה 0 אין זרימת דם מעבר לנקודת החסימה.
דרגה 1 חומר הניגוד עובר את נקודת החסימה, אך לא ממלא את כל העורק.
דרגה 2 חומר הניגוד ממלא את כל העורק, אך לאט.
דרגה 3 זרימה תקינה לאורך כל העורק. (אין קשר לנוכחות שארית חסימה).

שימוש בתיל המודד זרימה בעזרת דופלר מדגים האטה מואצת אופיינית בזרימת הדם הדיאסטולי בחולים עם תופעת no reflow.
כך ניתן להוכיח כי תופעת ה-no reflow בבני אדם יכולה להופיע מייד לאחר הרפרפוזיה. בכדי לאחד את ההגדרות תוארו שיטות אנגיוגרפיה דיגיטלית ואלגוריתמים שונים.
ניתן גם לחשוד באבחנה בבדיקת אק"ג פשוטה לאחר פתיחה טובה של חסימה כלילית באוטם, כאשר באיזור הפגוע נותר מקטע ST גבוה. תוארו גם אבחנות בעזרת מיפוי גרעיני, MRI, PET, ואף אקו עם ניגוד. בשיטה זו מזריקים, תוך ורידית או תוך כלילית, מיקרו בועיות עתירות אנרגיה, המהוות חומר ניגוד לבדיקת אקו. כאשר בועיות אלו מצטברות ולא נשטפות מהמיוקרד, זוהי עדות לנוכחות "חוסר זילוח". בשיטה זו גילו קנר וחב' (AJC, 1995) כי ב 29% מתוך החולים עם אוטם חריף, הייתה תופעה של no reflow.
לגילוי התופעה בחולים ישנה חשיבות מנבאת פרוגנוזה. במחקר של פורטר וחב' (AJC, 1996) לגבי 45 חולים שסבלו מאוטם חריף, הרי באותם אלו בהם הודגם פגם באקו ניגוד, באותם חולים ניתן היה לצפות הפרעה בתפקוד סיסטולי בהמשך. ממצאים אלו היו מתאימים לתוצאות האקו-דובוטמין וכן למידת הזרימה לפי דירוג TIMI, או לפי מדידות coronary flow reserve.
יש להניח כי כאשר שיטת בדיקה זאת תשתפר מבחינה איכותית וכמותית, היא תוכל להפוך לאמצעי הערכה משמעותי בטיפול בחולה עם תסמונת כלילית חריפה.

קבוצת חוקרי ה TIMI הגדירו שיטה נוספת לזיהוי תופעת "חוסר הזילוח המחודש" באנגיוגרם. זוהי שיטת "ספירת התמונות המתוקנת" (corrected TIMI frame count). גיבסון וחב' בדקו 1248 חולים עוקבים עם אוטם חריף שנכללו במחקר TIMI. נמצא כי שיטה זאת הייתה מנבא בלתי תלוי לתמותה תוך אשפוז לאחר האוטם.

צורה פחות מזוהה של תופעת "חוסר הזילוח המחודש" קיימת בזמן ניתוח מעקפים כליליים. שלא באופן מפתיע, החולה הלוקה בתופעה זו יסבול מהמשך תפקוד לב לקוי למרות רווסקולריזציה מלאה. פותחו שיטות רבות לנסות להתגבר על התופעה, בינהם פרוטוקולים שונים לקרדיופלגיה, הקטנת זמן השימוש במכונת לב ריאה, ולאחרונה אף ניתוח ללא מכונת לב ריאה.

ביטוי קליני
הביטוי הקליני של תופעת חוסר הזילוח המחודש יכול להיות באופנים שונים משמעותית, בתלות בהקשר הקליני, למרות שהוא קשור לרוב לזמן הרפרפוזיה. בחדר הצינטור, התסמונת הקלינית של החולה עם no reflow לאחר התערבות כלילית לחולה עם אוטם חריף היא לרוב פתאומית ודרמטית. חומר הניגוד עובר "עימוד" (stagnation) בעורק הכלילי, החולה מתחיל לסבול מתעוקת חזה ותוך זמן קצר מופיעה חוסר יציבות המודינמית. השינויים ההמודינמיים יכולים להיות קשורים לתסחיפים, או אף להאטה של זרימת הדם בעורקים נוספים.

ביחידת הלב, הביטוי הקליני לרוב פחות דרמטי. החולה שטופל בטרומבוליזה לאוטם חריף לפתע חש שוב כאבים בחזה, עם עליה חוזרת של מקטע ST, ואף שינויים המודינמיים. יכולים להופיע גלי Q חדשים, וחלק מהחולים יאובחנו כסובלים מהרחבת איזור האוטם.
במחקר של קומאמורה וחב', לגבי 9 חולים עם אוטם קדמי חריף, רפרפוזיה מוקדמת, ותופעת no reflow בוצע מעקב בניטור מתמשך של זרימת הדם בוריד הגדול של הלב (great cardiac vein). נצפתה ירידה מתקדמת במידת זרימת הדם עם הזמן, דבר המכוון לכך כי תופעת ה no reflow היא תהליך מתמשך, המתקדם עם הזמן.
ממצאים אלו מתאימים למודל הניסויים.
במחקרים קליניים נמצא כי חולים עם תופעת "חוסר הזילוח המחודש" היו מבוגרים יותר, עם שכיחות מופחתת של preinfarction angina. ממצא אחרון זה חזר על עצמו במחקרים נוספים. העדר תעוקה מוקדמת טרם האוטם החריף יכול להיות קשור בעובדה הידועה כי תעוקה מוקדמת כרוכה דווקא באוטמים קטנים יותר, ואולי באפשרות של התנייה מוקדמת (preconditioning) והווצרות זרימה קולטרלית.

תופעת חוסר הזילוח המחודש נמצאה קשורה להופעת הפרעות קצב חדריות, אי ספיקת לב מוקדמת, ואף לקרע בדופן שריר הלב. ישנה גם עדות לכך שהיא משפיעה לרעה על תגובת הבניה המחודשת
(remodeling) של החדר השמאלי לאחר אוטם.

האם התופעה מעידה על פרוגנוזה? ובכן מורישימה וחב' עקבו משך 14 חודשים בממוצע אחרי 30 חולים בהם הודגמה התופעה. בהשוואה לקבוצת חולים ללא התופעה, הרי החולים הללו לקו יותר בהפרעות קצב ממאירות, בתפקוד ירוד יותר של חדר שמאל ובמוות מסיבה קרדיאלית.

טיפול
למרות מאמצים מרובים שנעשו בעבר לטיפול בתופעה זו לאחר טרומבוליזה, הרי עיקר הנסיון העכשוי עוסק בטיפול בו בהקשר להתערבויות תוך כליליות – PCI.
טיפול בתופעת חוסר הזילוח המחודש לא יביא בעיקרון להורדת גודל האוטם, כיוון שהנזק לכלי הדם הקטנים מוגבל מראש לאיזור הנמק. אולם הטיפול יכול לשפר את העברת דם ומוצריו אל האיזור הנמקי, ובכך לזרז את תהליך הריפוי. התוצאה יכולה להיות הפחתה במידת "התרחבות האוטם" (expansion) ושיפור בבניה המחודשת של החדר השמאלי. הצלת כלי הדם הקטנים יכולה להוות בסיס להווצרות כלי דם קולרטרליים, ואולי אף לשמש כבסיס לניאו-וסקולריזציה. שיפור הזרימה יבטיח מעבר תרופות לאיזור הנמקי. במצבים קליניים בהם הסיבה ל-no reflow היא בעיקר תסחיפים דיסטליים, הרי טיפול בתופעה ימנע "התפשטות" (extension) האוטם.
על מנת להגביל את שכיחות התופעה בזמן התערבויות מלעוריות, יש לנסות ולצנטר את החולים מוקדם ככל האפשר.
התופעה נוטה להחמיר ככל שזמן האיסכמיה ארוך יותר.
במקרים של טיפול בשתלים ורידיים, ניתן להשתמש במכשור לוכד תסחיפים.
באופן כללי ניתן לשקול טיפול בבלון תוך ותיני.
כיון שטסית ופיברין מהווים גורמים משמעותיים בהווצרות התהליך, הרי טיפול מוקדם בנוגדי IIb/IIIa יכול למנוע את התופעה. ואכן בחולים באוטם חריף, מתן מוקדם של ריאופרו היה כרוך בהגברת המקרים בהם הודגמה זרימה מסוג TIMI 3.

שיטות נוספות, נסיוניות בשלב זה, התמקדו בתופעת פקקי הלויקוציטים. נעשו נסיונות להוסיף נוגדי לויקוציטים או מעכבי רצפטורים של משלים.
מחקרים בבעלי חיים מציעים אפשרות טיפול בנוגדנים סלקטיביים לאנדותלין A, או חוסמי חלקים ממערכת המשלים. בשלב זה מחקרים מקבילים בבני אדם נתנו תוצאות שליליות בלבד.

ברגע שכבר תופעת החוסר זילוח מופיעה, ניתן להשתמש בגישה טיפולית אחרת. שני החומרים הטיפוליים העיקריים הם ורפמיל, ואדנוזין.
הזרקה תוך כלילית של ורפמיל (איקקור) היא יעילה ביותר בחולים כאלו. טאניאמה וחב' הזריקו 0.5 מיליגרם איקקור תוך כלילי, והשוו את התוצאה להזרקת פלצבו. בוצעו בדיקות עם אקו + ניגוד אקו. בקבוצת המטופלים נצפה שיפור בתנועתיות, כבר בבדיקה שמייד לאחר האוטם וכן בבדיקה חוזרת חודש אחרי. יש לציין כי למרות שיפור משמעותי בזרימה במטופלי ורפמיל, הזרימה לא חזרה להיות תקינה לחלוטין. ככל הנראה השינויים המבניים היו לא הפיכים או לא הושפעו לחלוטין. אגב, גם טיפול בחוסם סידן נוסף ניקארדיפין נתן תוצאה דומה.
אפשרות נוספת של הזרקת תרופה תוך כלילית היא אדנוזין. התועלת במתן תרופה זאת במודל ניסויי בבעלי חיים, כמו גם במתן לבני אדם בהקשר קליני של אוטם חריף, הדגים שיפור בפרפוזיה והפחתה במידת ה no reflow.
השפעתו מרחיבת כלי הדם של האדנוזין פועלת ככל הנראה דרך תעלות אשלגן רגישות ל ATP. דבר זה הביא לרעיון של שימוש בפותחי תעלות אשלגן באופן ישיר, כמו ניקוראנדיל. קיים דיווח יחיד (בינתיים) של הזרקה ישירה של 2 מ"ג ניקורנדיל לתוך עורק כלילי, דבר שהביא לשיפור בזרימת הדם התוך כלילית.
תרופות נוספות שנעשה בהן שימוש כוללות פפברין (עוזר, אך לא נמצא בשימוש שכיח בחדר הצינטור), טרומבוליזות כולל אורוקינאז (לא עוזר).

לסיכום
תופעת הno reflow הופכת להיות מוכרת ככל שמתפשטת הגישה של התערבות כלילית ראשונית לחולים עם אוטם חריף וככל שנפוץ השימוש בניגוד-אקו.