ילד בן ארבע שנים פנה לחדר המיון, כי בחודשיים האחרונים הוא לקה בהתקפים חוזרים של הקאות. הסיבה לא ידועה, אבל האב חשב שהסיבה היא אכילת יתר של צ’יפס.  תופעות נלוות, כוללות ירידה במשקל של 1 ק”ג, עייפות ופריחת האקזמה שממנה סבל, שנעשתה כהה יותר.

מתולדות העבר ההורים מוסרים שבנוסף לאקזמה (eczema), הוא לוקה  בעצירות ובגיל ששה שבועות הוא אושפז בגלל הקאות, היפונתרמיה והיפרקלמיה שנחשבו בזמנו כתוצאה של הכנה לא נכונה של הארוחות ושל דלקת זיהומית בדרכי השתן. בירורים באותו העת כללו בדיקה על קולית של הבטן ו-voiding cystourography, ששתיהן היו תקינות.

מתולדות המשפחה מתברר שיש לחולה בן דוד מדרגה ראשונה אשר בילדותו לקה בתלונות דומות וכעת מטופל בטסטוסטרון בשל עיכוב בהתבגרות. מצד האב, ארבעה דודים מתו בינקותם, לכאורה כתוצאה משנית לזיהומים. דוד מצד האם מת בגיל צעיר מסיבה לא ברורה.
בבדיקה נמצאו קצב הלב 102 לדקה, לחץ הדם 95/71  מ”מ כספית וחום הגוף תקין. הנשימות היו 18היו לדקה. בבדיקה קלינית התגלו כמה אזורים של היפר-פיגמנטציה.

בבדיקות המעבדה נמצאה היפונתרמיה רמת הנתרן בדם הייתה 124 מאקו/ליטר, היפוכלורמיה 94 מ”אק/ליטר וחמצת מטבולית,  פחמן דו-חמצני 17 מ”אק/ליטר. רמות גלוקוז, אשלגן וסידן תקינות. רמת הקורטיזול בדם הייתה נמוכה, 6.7 מיקרוגר’/ד”ל, ורמת הקורטיקוטרופין הייתה גבוהה 2638 פיקוגר’/ ד”ל.  גם  רמת הrenin –  הייתה גבוהה 48,600  פיקוגר’/מ”ל כאשר הגבול העליון של הרמה התקינה הוא 5820 פיקוגר’/מ”ל.

בדיקות מעבדה נוספות גילו את האבחנה.  
אלו בדיקות נוספות נעשו כדי לגלות את האבחנה?

גירוי קורטיקוטרופין the corticotropin  stimulation test   גרם לרמות של 3.4 3.5,  ו- 3.4    פיקוגרם/מ”ל – כלומר ללא עליה בכלל. תוצאות אלה מצביעות על אבחנה של אי-ספיקה של בלוטת יותרת המוח.
התמונה הקלינית ההתחלתית, יחד עם ערך רמת הקורטיקוטרופין בדם עוזרות לנו להבחין בין אי-ספיקה ראשונית ומשנית.  כאשר המחלה היא ראשונית רמת הקורטיזול  נמוכה ורמת הקורטיקוטרופין עולה בהמשך. במחלה משנית רמת הקורטיקוטרופין נמוכה ובעקבותיה גם רמת הקורטיזול. לחולה שלנו היתה רמת קורטיזול נמוכה ורמת קורטיקוטרופין גבוהה- עדות לאיבוד מלח והיפרפיגמנטציה כולן תופעות הרומזות על אי-ספיקת יותרת המוח ראשונית. מתולדות המחלה נראה כי הגן הוא עם אחיזת מין לזכר במילים אחרות X-linked,  לכן נבדק הגן  NR0B1  ואכן נמצא וריאנט  (variant)  פתולוגי של הגן אשר אופייני במקרים  של היפופלזיה מלידה של בלוטת יותרת המוח. החולה קיבל עירוי כדי להחזיר לו את הנוזלים והמלח שאיבד וכן מנה ראשונה של הידרוקורטיזון 100מ”ג/מטר רבוע
כאשר המצב הקליני הלך והשתפר המינון של הידרוקורטיזון צומצם ל- 30 מ”ג/מטר מרובע, והוחל טיפול ב-     fludrocortisone  0.1       מ”ג/ מטררבוע. בסופו של דבר, נשלח הילד הביתה עם מנה של 10מ”ג של הידרוקורטיזון ופלודרוקורטיזון ליום. תוצאות המעבדה חזרו להיות תקינות והפיגמנטציה חלפה בהדרגה. כעת הוא חי כמו ילד בריא ושומר על משקל וגובה תקינים.

כמה מילים על המחלה:

Congenital adrenal hypoplasia הינה מחלה נדירה למדי עם שכיחות של מקרה אחד לכל 12,500 לידות. רוב המקרים מתגלים בחודשי החיים הראשונים עם הפרעה בשגשוג, היפונתרמיה, היפוגליקמיה והיפרפגמנטציה. גילוי מוקדם חשוב כדי למנוע מוות פתאומי. חולים מבוגרים יותר מתגלים בגלל ההעדפה שהם מגלים כלפי מאכלים מלוחים יותר – דוגמת צ’יפס – או עקב מחלה אשר מזרזת את הופעת סימני המחלה. Hypogonadotropic hypogonadism נמצא בחולים אלה לעיתים קרובות, ולכן לפעמים חולים מגיעים לרופא עקב
טמירות האשכים, עיכוב בהופעת סימנים של התבגרות  וחוסר פוריות. המחלה היא תוצאה של מוטציה בגן NR0B1.  בגלל קרבת הגן לגן אחר, אי-ספיקת יותרת הכליה מלווה בחסר האנזים גליצרול קינזה ובמחלה Duchenne muscular dystrophy.
 כפי שראינו בחולה שלנו, בבירור המקרה התגלו תולדות משפחה המתאימות לתורשה באחיזת X   אצל כמעט כל המקרים.

ומהי האבחנה המבדלת? 

לאחר שנקבעה האבחנה של אי-ספיקת יותרת הכליה, הצעד הבא הוא לברר אם מדובר במחלה ראשונית או משנית. שתי הצורות של המחלה מתחילות עם תמונה קלינית דומה של עייפות, בחילה, הקאות, היפוגליקמיה בצום וירידה בפינוי מים חופשיים – decreased free water clearance   אשר גורמת להיפונתרמיה קלה. אבל רק המחלה הראשונית תתחיל עם סימנים של חסר מינרלוקורטיקואידים שהם היפונתרמיה, היפרקלמיה,  חמצת מטבולית   והיפרפגמנטציה. הסיבות העיקריות לאי-ספיקה ראשונית הן congenital adrenal hypoplasia,  congenital adrenal hyperplasia,  מחלת Addison,  adreno-leuko-dystrophy,  ו- auto-immunr poly-glandular syndrome.  שימו לב שיש גם סיבות שאינן-אנדוקריניות לאי-ספיקה ראשונית של בלוטת יותרת הכליה והן  שחפת, human immunodeficiency virus,  cytomegalovirus,  ותרופות כגון ketoconazole   ו-  Etomidate.  סיבות שכיחות לאי-ספיקה מישנית כוללות אי-ספיקה יותרת המוח כלומר hypopituitarism – מומים במערכת העצבים המרכזית, גידולים, קרינה רדיו-אקטיבית, טראומה והפסקת טיפול בגלוקו-קורטיקואידים.

ומה הטיפול?

במצב החריף של המחלה חייבים לתת נוזלים תוך ורידיים שכוללים מלח בריכוז איזוטוני, וגלוקוז
המנה הראשונה של סטרואידים ה stress dose- היא 100 מ”ג/מטר רבוע שטח הגוף מדי יום. כאשר מצבו של החולה משתפר והולך אפשר להוריד את המינון התוך ורידי ל- 30 מ”ג/למטר רבוע ליום ולהתחיל בטיפול עם פלודרו-קורטיזון  מ- 0.05  ועד 0.2 מ”ג ליום. הטיפול לטווח הארוך, לאחר שמצבו של החולה התייצב, הוא מתן הידרקורטיזון 8-10 מ”ג/מטר רבוע ליום יחד עם פלודרו-קורטיזון. ניטור המחלה נעשה על ידי בדיקת קצב הגדילה, פיגמנטציה של העור, רמת האלקטרוליטים, קורטיקוטרופין ו-renin  בדם.
כאשר אי-ספיקת יותרת הכליה היא משנית, אפשר להסתפק בהידרו-קורטיזון בלבד, כי פעילות המינרלוקורטיקואידם נשמרת ולכן אין צורך למתן פלודרו-קורטיזון. המקרה תואר בכתב העת Pediatrics in Review  לחודש  אוגוסט 2019.

לסיכום

1 תינוקות הלוקים בהקאות  חוזרות, הפרעה בשגשוג וירידה בכמות הנתרן בדם, צריכים להעלות חשד לאי-ספיקה ראשונית של יותרת הכליה primary adrenal insufficiency
2 במקרים אלה האבחנה המבדלת כוללת     congenital adrenal hyperplasia,  מחלת Addison,  adrenoleukodystrophy ,auto-immune polyglandular syndrome,  זיהומים ותרופות.
3 היפרפיגמנטציה מופיעה לעיתים קרובות באי-ספיקה ראשונית, כיוון שהעלייה בקורטיקוטרופין מגרה את המלנוציטים.
4 כדי שהטיפול יהיה מיטבי, נחוצה אבחנה מוקדמת, וטיפול בהזלפת נוזלים ומנת “stress” של הידרוקורטיזון.
5 מחלה אשר לעיתים קרובות נלוות לאי-ספיקת יותרת המוח היא hypogonadotropic gonadism  כתוצאה ממוטציה בגן NRB01.  במקרה זה ייתכן שהחולה יגיע לרופא עקב טמירות האשכים, עיכוב בהתבגרות או חוסר פוריות.
6 תולדות משפחה המצביעות על תורשה עם אחיזה לכרומוזום X, יגלו שקיימת מוטציה בגן NR0B1.

המקרה תואר בכתב העת Review in Pediatrics לחודש אוגוסט 2019.