משפחה

הסוגים והפנוטיפים של נזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי: סקירת עדכון מה-NEJM

נזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי (Drug-Induced Liver Injury, או DILI) הינה בעיה קלינית לא-נפוצה אך מאתגרת לאבחנה וטיפול. ההיארעות נעה סביב 14 עד 19 מקרים ל-100,000 אנשים, כאשר צהבת מופיעה ב-30% מהמקרים. מקרים אלו אחראיים ל-3-5% מהאשפוזים בשל צהבת ומהווים את הגורם הנפוץ ביותר לכשל כבד חד ברוב מדינות המערב.

האבחנה של נזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי מאתגרת במיוחד מאחר ומבוססת ברובה על שלילת גורמים אחרים. לוח הזמנים של הופעת הנזק הכבדי לאחר חשיפה לתרופה הגורמת לנזק, שיפור במצב הכבד לאחר הפסקת הטיפול, הישנות נזק עם חשיפה חוזרת לתרופה, הכרת הפוטנציאל של התכשיר הספציפי לגרום לנזק כבדי והמאפיינים הקליניים הם המרכיבים האבחנתיים המרכזיים. למעט כמה חריגים בודדים, אין סמנים אבחנתיים ספציפיים ל-DILI ובדיקות מיוחדות (ביופסיה של הכבד, בדיקות הדמיה והערכת סמנים סרולוגיים) מסייעות בעיקר בשלילת גורמים אחרים לנזק כבדי.

סוגי נזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי

מקרים של DILI מסווגים בד”כ למקרים של נזק ישיר או נזק אידיוסינקראטי, אך מתחילות להופיע עדויות למנגנון שלישי של נזק עקיף.


  • רעילות כבדית ישירה אינה נפוצה, ניתנת לחיזוי, ותלוית-מינון . תקופת החביון לרוב קצרה, לרוב בתוך 1-5 ימים מחשיפה למינון גבוה, כמו במקרים של הרעלה מכוונת או בשוגג.

  • רעילות כבדית אידיוסינקראטית נובעת מתכשירים בעלי רעילות אינטרינזית מעטה, אם בכלל, הגורמת לנזק כבדי במקרים נדירים בלבד, לרוב לאחר 1 מבין 2000 עד 1 מבין 100,000 חשיפות-מטופל. הנזק אינו ניתן לחיזוי, אינו תלוי-מינון ואינו הדיר במודלי חיות. נזק כבדי אידיוסינקראטי מסווג כנזק הפטוצלולארי, כולסטטי, או שניהם, על-בסיס R Ratio, המחושב ע”י חלוקת ריכוז ALT בריכוז פוספטזה בסיסית, כאשר שני הערכים מוצגים כמכפלה של הגבול העליון של הטווח התקין.

  • נזק הפטוצלולרי מוגדר כאשר R Ratio גדול מ-5, נזק כולסטטי מוגדר בנוכחות R Ratio קטן מ-2 ונזק משולב מוגדר בנוכחות ערך בטווח 2-5.

  • רעילות כבדית עקיפה נובעת מפעולה של התרופה ולא מתכונות טוקסיות או אידיוסינקראטיות. נזק עקיף עשוי להעיד על התפתחות פגיעה כבדית חדשה או התלקחות מצב קיים, דוגמת השראת דלקת כבד בתיווך מערכת החיסון או החמרת מחלת כבד שומני או מחלה משנית לזיהום בנגיף HBV (Hepatitis B Virus) או HCV (Hepatitis C Virus).

פנוטיפים מרכזיים

שלושת הפנוטפים ל-DILI שונים בדפוס המאפיינים הקליניים.

רעילות כבדית ישירה

עליה באנזימי כבד ללא צהבת מהווה את הדפוס הנפוץ ביותר של נזק ישיר על-רקע טיפול תרופתי, עם עליה בריכוזי ALT או פוספטזה בסיסית, אך ללא עליה בריכוז בילירובין ועם תסמינים מעטים, אם בכלל. ההפרעה באנזימי כבד חולפת עם הפסקת התרופה או הפחתת המינון, אך עשויה גם לחלוף ספונטאנית (אדפטציה). בחלק מהמקרים לא מתפתחת אדפטציה וחלה החמרה בהפרעה באנזימי כבד עם התפתחות צהבת ותסמינים.


  • נמק כבדי אקוטי (Acute Hepatic Necrosis) – הצורה הנפוצה ביותר של רעילות כבדית ישירה בעלת ביטוי קליני. הנזק מופיע במהירות, זמן קצר לאחר התחלת הטיפול התרופתי, לעיתים קרובות לאחר חשיפה למינון גבוה או העלאת מינון. רמות ALT עולות לערכים גבוהים, בעוד שרמות פוספטזה בסיסית עולות באופן מינימאלי בלבד. במקרים חמורים, יתפתחו סימני כשל כבדי, דוגמת הפרעות קרישה, עליה בריכוז אמוניה, או קומה. מקרים של נמק כבדי אקוטי יכולים להיות פטאליים, אך אם לא כך, ההחלמה מהירה ורמות האנזימים יורדות כמעט באותה מהירות שבה נרשמה עליה באנזימי הכבד. במרבית המקרים ניתן לחדש את הטיפול התרופתי במינון נמוך יותר, ללא הישנות הנזק.

פטריות רעילות (Amanita Phalloides) ורעלנים סביבתיים אחרים עלולים לגרום לתסמונת דומה של נמק כבדי אקוטי.


  • תסמונת Sinusoidal Obstruction Syndrome בעבר כונתה Veno-Occlusive Disease ונובעת מנזק אקוטי ואובדן תאי אנדותל בתוך הסינוסים, דבר המוביל לחסימת זרימת הדם ונזק כבדי. התרופות הנפוצות הגורמות לנזק זה הן תרופות המשמשות להכנה לקראת השתלת מח עצם. התסמינים כוללים כאבי בטן, עליה בגודל הכבד ועליה במשקל. לאחר מכן מתפתחת צהבת, המופיעה כ-1-3 שבועות לאחר החשיפה ועשויה להתקדם במהירות לכשל כבדי. תרופות העלולות לגרום לנזק זה כוללות תכשירים דוגמת Busulphan, Cyclophosphamide, Gemtuzumab Ozogamicin.

  • Nodular Regenerative Hyperplasia זו מופיעה לרוב כיתר לחץ פורטאלי ללא-שחמת כבד, על-רקע לא ברור, עם דליות וושט או מיימת. מקרים אלו עלולים לנבוע מתכשירים כימותרפיים הניתנים לאורך פרק זמן ארוך או במספר מחזורי טיפול (Azathioprine, Mercaptopurine, או Thioguanine), או ע”י תכשירי דור-ראשון ממשפחת Nucleoside Antiretroviral Agents (Zidovudine, Stavudine, או Didanosine). הטיפול צריך לכלול הפסקת התרופה והימנעות מתרופות דומות אחרות וטיפול ליתר לחץ פורטאלי.

רעילות כבדית אידיוסינקראטית

  • דלקת כבד הפטוצלולארית אקוטית (Acute Hepatocellular Hepatitis) הצורה הנפוצה ביותר של נזק כבדי אידיוסינקראטי. תקופת החביון לרוב נעה בין 5-90 יום. התסמינים והמהלך דומים לדלקת כבד נגיפית אקוטית, עם עליה ניכרת ברמות ALT של פי 5-50, בעוד שרמות פוספטזה בסיסית עולות רק במעט. נזק אידיוסינקראטי על-רקע טיפול תרופתי הינה גורם חשוב לנזק כבדי חד ואחראי ל-11-15% מהמקרים בסדרות בארצות הברית ובאירופה. גורמים נפוצים לנזק זה כוללים את התרופות Isoniazid, Nitrofurantoin ו-Diclofenac.

  • דלקת כבד כרונית (Chronic Hepatitis) צורה לא נפוצה של DILI; תכשירים רבים העשויים להוביל לנזק חד יכולים לגרום לנזק הפטוצלולארי כרוני. הנזק מתפתח לאחר חשיפה לאורך חודשים עד שנים. לעיתים קרובות ניתן לזהות נוגדנים עצמיים והאבחנה המבדלת מתמקדת בשלילת דלקת כבד אוטואימונית. גורמים נפוצים לנזק זה כוללים את Nitrofurantoin, Minocycline, Hydralazine, Methyldopa, סטטינים ו-Fenofibrate. גלוקוקורטיקואידים עשויים להקל על התסמינים ולהאיץ את ההחלמה, אך הנזק לעיתים קרובות יחלוף ללא התערבות.

  • דלקת כבד כולסטטית (Cholestatic Hepatitis) זו מתאפיינת בתסמינים בולטים של גרד וצהבת, בליווי עליה מתונה-עד-בולטת ברמות פוספטזה בסיסית. מקרים אלו לרוב חולפים מעצמם. במקרים חריגים ייתכן אובדן דרכי מרה, המלווה בעיכוב נסיגת צהבת ושיפור באנזימי כבד. גורמים נפוצים לנזק זה כוללים את התרופות אוגמנטין, תכשירים ממשפחת צפלוספורינים, Terbinafine, Azathioprone ו-Temozolomide.

  • דלקת כבד מעורבת (Mixed Hepatitis) זו נובעת מתכשירים רבים, חלקם יכולים לגרום גם דלקת כבד הפטוצלולארית או כולסטטית. לצורות אלו המהלך השפיר ביותר ולעיתים קרובות הן מובילות לכשל כבדי. גורמים נפוצים כוללים תכשירים ממשפחת פלאורוקווינולונים ומקרולידים, Phenytoin וסולפונמידים.

  • Bland Cholestasis דפוס ייחודי של DILI, המתאפיין בצהבת בולטת וממושכת עם גרד. בנשים הגורם הוא לרוב אסטרוגן או גלולות למניעת היריון ובגברים, לרוב מופיע משנית לסטרואידים אנאבוליים המשמשים בד”כ באופן לא-חוקי להגדלת מסת שריר או שיפור ביצועים אתלטיים. הצהבת והגרד מופיעים בתוך 30-90 ימים, עם עליה מינימאלית או מתונה באנזימי כבד, למרות צהבת ממושכת ובולטת. הנזק כמעט תמיד חולף מעצמו ומקרי תמותה הם נדירים. הפתוגנזה עדיין אינה ברורה.


  • רעילות כבדית עקיפה

במקרים אלו, הנזק הכבדי נובע מפעילות התרופה ולא מהשפעות רעילות כבדית או אימונוגניות של התרופה; הנזק יכול לייצג התפתחות נזק חדש או נטייה למחלת כבד. הפנוטיפים הם אלו של המחלה או הנטייה הקיימת למחלת כבד. מחלת כבד שומני עשויה לנבוע  מהשפעה עקיפה של תרופות הגורמות לעליה במשקל (Risperidone ו-Haloperidol), או עמידות לאינסולין (גלוקוקורטיקואידים). דלקת כבד אקוטית יכולה לנבוע מהשפעות עקיפות של תכשירים כימותרפיים ותכשירים אנטי-רטרוויראליים הגורמים לתגובה חיסונית ולהתלקחות זיהום בנגיף HCV. נזק הפטוצלולרי או דלקת כבד מעורבת עם מאפיינים אימוניים מופיעים בתוך 2-12 שבועות מהתחלת טיפול ולרוב מזוהים במהלך מעקב שגרתי. לרוב מומלץ טיפול בגלוקוקורטיקואידים. במידה והנזק חולף במהירות, ניתן לחדש את הטיפול התרופתי או להשתמש בתכשיר אחר במקום זאת.

נזק כבדי עקיף הוא מנגנון חדש ולא מובן במלואו של רעילות כבדית. אעפ”י כן, המאפיינים הקליניים ייחודיים. נזק זה הרבה יותר נפוץ מצורות אידיוסינקראטיות והינו תגובה נפוצה למשפחה גדולה של תרופות (דוגמת מעכבי TNF או מעכבי בקרה חיסונית) ולא תגובה נדירה ואידיוסינקראטית לתכשיר ספציפי.

תוספי תזונתיים וצמחי מרפא

החשיבות של תוספים תזונתיים ועשבי מרפא בהתפתחות נזק כבדי חד הולכת וגדלה ומהווה בעיה חשובה. שיעור המקרים של נזק כבדי משנית לגורמים אלו עלה מ-7-9% בשנים 2004-2007 ל-19-20% בשנים 2010-2014 בארצות הברית. שינוי זה משקף ככל הנראה את העלייה בשימוש בעשבי מרפא ותוספי תזונה, כמו גם העדר בקרה אחר התכשירים הללו.

 הפנוטיפ הקליני של נזק כבדי כולל לרוב דלקת כבד הפטוצלולארית חדה, שלעיתים קרובות היא בדרגה חמורה, עם שיעור גבוה של כשל כבדי פולמיננטי וצורך בהשתלת כבד.

מסקנות

נזק של הכבד על-רקע טיפול תרופתי אינו מופיע לעיתים קרובות אך מהווה צורה חשובה של מחלת כבד. הסוגים והפנוטיפים השונים של מחלת נזק כבדי על-רקע טיפול תרופתי מעוררים אתגר אבחנתי. זיהוי הפנוטיפים של DILI מסייע בביסוס האבחנה, זיהוי התכשיר האחראי והבנת הפתוגנזה. הבנה טובה יותר של הפתוגנזה של DILI עשויה לסייע בשיפור האבחנה ובסופו של דבר, להביא לגישות למניעה ולטיפול במצבים אלו.


N Engl J Med 2019;381:264-73

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים