תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס: סקירת עדכון מה-JAMA

תירואיד בלוטת התריס

תת-פעילות גלויה של בלוטת התריס (Overt Hypothyroidism) מתפתחת כאשר רמות הורמוני התריס נמוכות מהטווח התקין. במקרים של תת-פעילות גלויה של בלוטת התריס עקב הפרעה בתפקוד בלוטת התריס (היפותירואידיזם ראשוני), רמות TSH (Thyroid Stimulating Hormone) הן גבוהות. תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס (Subclinical Hypothyroidism) מאובחנת כאשר רמות TSH מוגברות אך רמות הורמוני התריס בטווח התקין. אבחנה של תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס הינה אבחנה ביוכימית, המבוססת רק על בדיקת תפקודי בלוטת התריס. באוכלוסיות עם אספקת יוד מספקת, תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס מופיעה ב-10% מהאוכלוסייה, כאשר השכיחות הגבוהה ביותר היא בנשים ובקשישים. עם זאת, תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס לעיתים קרובות שבה לערכים תקינים ורמות TSH עולות עם הגיל גם בנבדקים ללא מחלה של בלוטת התריס, כך שישנה הערכת-יתר של שיעורי הימצאות תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס.

בשל מערכת היחסים ההדוקה בין הפרשת TSH מההיפופיזה ורמות FT4 (Free T4), רמות TSH בנבדק יהיו גבוהות מהטווח העליון של הנורמה במקרים בהם רמות FT4 נמוכות מהטווח המתאים למטופל, למרות שרמות FT4 עשויות להיות בתוך הטווח התקין של הנורמה לאוכלוסיה הכללית. הבדלים אלו בנקודת הסף של ציר בלוטת התריס נקבעים בעיקר על-בסיס גנטי. ציר היפותלמוס-היפופיזה-תירואיד רגיש מאוד לשינויים קטנים ברמות FT4 בדם, ולכן ירידה ברמות FT4, גם בתוך הטווח התקין באוכלוסיה הכללית, מלווה בעליה בהפרשת TSH מההיפופיזה. עם זה, במקרים של תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס משנית לדלקת של הבלוטה או למחלה אינטרינזית אחרת של בלוטת התריס, לא חלה עליה הולמת בהפרשת הורמוני התריס מהבלוטה בתגובה לרמות TSH מוגברות, דבר המוביל לרמות TSH מוגברות באופן כרוני.

ניתן לסווג את מצבי תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס לדרגה 1, כאשר רמות TSH מצויות בין הטווח העליון של הנורמה ועד 9.9 mU/L ודרגה 2 בנוכחות רמות TSH של 10 mU/L ויותר. ב-90% מהחולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ערכי TSH נמוכים מ-10 mU/L.

אבחנה מבדלת של רמות TSH מוגברות

 כשלון קל של בלוטת התריס משנית לדלקת אוטואימונית של הבלוטה הינו הגורם הנפוץ ביותר לעליה קלה ברמות TSH. למרות שרמות TSH מוגברות מעידות לרוב על כשל ראשוני של הבלוטה, ייתכנו גורמים אחרים (דוגמת קרינה חיצונית לצוואר), תרופות (ליתיום), או הפרעות מעבדתיות (נוגדנים הטרופיליים בסרום), העלולים להוביל לרמות TSH מוגברות.

חשוב לקחת בחשבון עליה אפשרית ברמות TSH בנוכחות גיל מתקדם, כאשר מחקרים הצביעו על עליה ברמות TSH (לרוב עד 8 mU/L) בקשישים בריאים ללא עדות קלינית או ביוכימית למחלה של בלוטת התריס. בחלק מהמחקרים נרמז כי עליית TSH בהקשר זה עשויה לנבא מצב בריאותי טוב יותר.

מצבים אחרים העשויים להוביל לעליה קלה ברמות TSH ולחקות תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס כוללים אי-ספיקת אדרנל לא-מטופלת, מוטאציות בקולטן ל-TSH והשמנה קיצונית (מדד מסת גוף של יותר מ- 40 ק”ג למטר רבוע).

בחולים מאושפזים עם מחלה חדה ייתכן דיכוי של רמות TSH בשל השפעות ציטוקינים וגורמים אחרים על ציר היפותלמוס-היפופיזה-תירואיד, כחלק מתסמונת Euthyroid Sick Syndrome. במהלך ההחלמה, רמות TSH עשויות לעלות מעבר לטווח התקין, אך לרוב לא מעל 10 mU/L. במקרים אלו, יש לדחות את האבחנה של תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס עד להחלמה מלאה.

בחולים לאחר כריתת אונה של בלוטת התריס בשל קשריות שפירות או ממאירות בבלוטת התריס, לעיתים קרובות חלה עליה זמנית ברמות TSH לאחר הניתוח, העשויות להיוותר מספר חודשים. תת-פעילות קבועה של בלוטת התריס, שהיא לרוב תת-קלינית, מופיעה בעד 60% מהחולים לאחר כריתת אונת בלוטת תריס ועשויה להופיע למעלה משנה לאחר הניתוח. חולים עם ערכי TSH לפני הניתוח מעל 2 mU/L, בפרט בנוכחות נוגדנים כנגד TPO (Thyroid Peroxidase), קיים סיכוי גבוה יותר להתפתחות תת-פעילות של בלוטת התריס לאחר הניתוח.

בתלות במערכת הבדיקה, רמות TSH בדם עשויות להיות מוגברות בשל שינויים במדידה בנבדקים עם נוגדנים כנגד HAMA (Human Antimouse Antibodies). ניתן למצוא עליה מדומה בערכי TSH בנבדקים עם macroTSH, בו ה-TSH מחובר לנוגדן מסוג IgG ויוצר קומפלקס שאינו פעיל ביולוגית.

הסיכון להתקדמות למחלה גלויה

ב-60% מהנבדקים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס בדרגה 1 רמות TSH שבות לערכים תקינים לאורך חמש שנים. השיעור השנתי של התקדמות למחלה גלויה נע סביב 2-4% במקרים אלו, בתלות בנוכחות נוגדנים כנגד TPO. במחקר פרוספקטיבי אחד, ב-40% מהנבדקים עם ערכי TSH בטווח 10-14.9 mU/L וב-85% מאלו עם ערכים בטווח 15-19.9 mU/L התפתחה מחלה גלויה במהלך מעקב ממוצע של 31.7 חודשים.

ביטויים קליניים

תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס לעיתים נדירות מלווה בתסמיני היפותירואידיזם או תסמינים נוירו-פסיכיאטריים או שינויים במצב הרוח או בתפקוד הקוגניטיבי. הופעת תסמינים חדשים לרוב מעידה על התפתחות תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס בדרגה 2.

בקשישים תסמיני תת-פעילות של בלוטת התריס לרוב אינם מסייעים בזיהוי חסר הורמוני תריס, גם בנוכחות מחלה גלויה של בלוטת התריס.

חשיבות קלינית
 
א.  למחלות לב וכלי דם הפרעות קרדיווסקולאריות (הפרעה בתפקוד סיסטולי ודיאסטולי של חדר שמאל והפרעה בהרפיה של החדר) תועדו בחולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס. תת-פעילות של בלוטת התריס הינה אחד הגורמים הנפוצים בדיסליפידמיה (ערכי LDL וטריגליצרידים גבוהים). עמידות לאינסולין עשויה להתפתח בנוכחות תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס בדרגה 2.
ב.      ליקוי קוגניטיבי ודמנציה מטה-אנליזה תיעדה קשר בין תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ובין ליקוי קוגניטיבי בחולים מתחת לגיל 75 שנים, אך מטה-אנליזה אחרת לא מצאה קשר דומה.

 
ג.       תפקוד כלייתי חסר הורמוני תריס עלול להחמיר את ההמודינאמיקה הכלייתית עקב הפחתת תפוקת לב, עם הידרדרות בקצב פינוי גלומרולארי. בחולי דיאליזה, תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס נקשרה עם שיעורי תמותה גבוהים יותר, בהשוואה לחולים עם תפקודי תריס תקינים.
 
ד.      מערכת שריר-שלד בקשישים לא זוהה קשר בין תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ובין צפיפות העצם או הסיכון לשברים, בהשוואה לביקורות עם תפקודי תריס תקינים.
נשים תחת טיפולי פוריות

מטה-אנליזה של ארבעה מחקרים אקראיים שכללה 787 נשים תחת טיפול IVF (In Vitro Fertilization) או ICSI (Intracytoplasmic Sperm Injection) לא זיהתה קשר בין טיפול בלבותירוקסין ובין שיפור בתוצאות ההפריה או שיעור לידות-חי.

ה-ATA (American Thyroid Association) ממליץ כי בנשים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס תחת טיפולים אלו, יינתן טיפול חליפי להשגת ריכוז TSH של מתחת ל-2.5 mU/L.

התוויות לטיפול

התוויות אפשריות לטיפול בתת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס כוללות שיפור תסמינים, מניעת תת-פעילות גלויה של בלוטת התריס ומניעת אירועים חריגים. אל מול התועלת האפשרית של מתן טיפול זה, יש לשקול את הסיכונים בהפחתת רמות TSH אל מתחת לטווח התקין, עם התפתחות פעילות-יתר תת-קלינית או גלויה של בלוטת התריס.

המחקר הגדול ביותר עד כה בנושא, TRUST Trial, לא הדגים כל שיפור בתסמינים בעקבות טיפול בקשישים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס. מטה-אנליזה שכללה את מחקר TRUST לא מצאה הבדל באיכות החיים או בתסמינים הקשורים לבלוטת התריס עם לבותירוקסין או פלסבו בחולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס. מטה-אנליזה אחרת, שלא כללה את מחקר TRUST, מצאה כי הטיפול התרופתי לווה בהפחתת עובי שכבת אינטימה-מדיה של עורקי התרדמה ובשיפור פרופיל השומנים.

מחקר רטרוספקטיבי אחד של חולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס בדרגה קלה דיווח כי טיפול בלבותירוקסין לווה בשיעורים נמוכים יותר של תמותה מכל-סיבה והפחתת אירועי מחלת לב איסכמית בחולים צעירים (גילאי 40-70 שנים), אך לא באלו מעל גיל 70 שנים.

בהעדר נתונים קליניים מספקים אודות חולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס בדרגה 2 (ערכי TSH של 10 mU/L ומעלה), הסיכון הגבוה להתקדמות למחלה גלויה ונתונים תצפיתיים שהצביעו על סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם ללא טיפול, יש מקום לשקול טיפול בתת?קבוצה זו.

ניתן לשקול התחלת טיפול תרופתי בחולים עם ערכי TSH בטווח 7.0-9.9 mU/L לאור נתונים תצפיתיים שהעידו על סיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם, וניתן לשקול ניסיון טיפול בלבותירוקסין בחולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס בדרגה 1 עם תסמינים משמעותיים.

גישת הטיפול

מאחר שלעיתים קרובות תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס הינה הפרעה זמנית, מומלץ לאשר את ההפרעה המעבדתית בבדיקה נוספת לאחר 1-3 חודשים ולפני התחלת טיפול. במידה שערכי TSH מלכתחילה עלו על 15 mU/L, ניתן לחזור על הבדיקה לאחר 1-2 שבועות. יש להשלים בדיקת Free T4 באותה עת. בחולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס המטרה היא לנרמל את ערכי TSH ולבותירוקסין הינו טיפול הבחירה.

מאחר שדרגת ההפרעה בתפקוד בלוטת התריס היא קלה , מינון נמוך של לבותירוקסין (25-75 מיקרוגרם) מספיק להשבת רמות TSH לטווח התקין במרבית החולים. יש לבחון את רמות TSH שישה שבועות לאחר התחלת הטיפול ובמרווחים של שישה שבועות לאחר שינוי מינון.  לאחר השגת יעד TSH, יש לעקוב אחר תפקודי בלוטת התריס אחת לשנה.

מאחר והתועלת של הטיפול היא הקטנה ביותר באלו מעל גיל 65 שנים ומאחר וקבוצה זו בסיכון מוגבר לחסרונות של טיפול-יתר, יש להתאים את הטיפול התרופתי באופן פרטני ולפעול בזהירות בקבוצת גיל זו.

מסקנות

תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס הינה תופעה נפוצה ובמרבית המקרים ניתן להסתפק במעקב, ללא טיפול תרופתי. הטיפול עשוי להידרש בחולים עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס וערכי TSH של 10 mU/L ויותר, או בחולים צעירים או בגיל העמידה עם תת-פעילות תת-קלינית של בלוטת התריס ותסמינים התואמים לתת-פעילות קלה של בלוטת התריס.

JAMA July 9, 2019

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים