(*) ד”ר באהר כריים הוא רופא בכיר במערך ההמטולוגי רמב״ם

הטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חריפה (Acute Lymphoblastic L eukemia, ALL) עובר מהפכה בשנים האחרונות עם השימוש הנרחב  בתרופות הביולוגיות “החדשות” בקרב ילדים ומבוגרים וההתקדמות בטכנולוגיית CAR T Cell במחלה זו. השינוי חשוב בעיקר לאוכלוסיית המטופלים המבוגרים אשר סובלים מאחוזי ריפוי נמוכים משמעותית מאחוזי הריפוי במטופלים צעירים יותר וסובלים מתופעות לוואי משמעותיות כתוצאה מהטיפולים הכימותרפיים המשולבים.

לאחרונה פורסם עדכון נוסף של ה- NCCN בנושא הטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חריפה, העדכונים החדשים שאושרו בהתאם לאישורי ה FDA, מאפשרים שימוש נרחב יותר בגישות “חדישות” יותר לטיפול בלוקמיה זו מלבד מתן כימותרפיה משולבת שלעיתים רבות איננה משיגה את התגובה המיוחלת.

במאמר זה נסקור את השינויים הללו, חלקן כבר קיים בסל הבריאות הישראלי וחלקן יהיה רלוונטי בעתיד הקרוב ככל הנראה.

מה חדש בגזרת Philadelphia Positive ALL

כפי שידוע Philadelphia Positive ALL  הינה הקבוצה הגנטית השכיחה ביותר בקרב חולי B-ALL מבוגרים. בעבר הפרוגנוזה של קבוצה זו הייתה ירודה בצורה משמעותית בהשוואה לחולים עם Philadelphia Negative ALL. כיום, לאור השימוש הנרחב במעכבי Tyrosine Kinase (TKI’s) הפרוגנוזה של קבוצה השתפרה משמעותית.

סטטוס של Measruable Residual Disease (MRD) לפני השתלת מח עצם אלוגנאית הינו מנבא פרוגנוסטי חזק להישרדות, על כן ההמלצה הינה להגיע ל-MRD שלילי בקרב חולי ALL טרם ההשתלה.

טיפול ב-Blinatumomab מומלץ לחולים עם MRD פרסיסטנטי או כזה שנמצא במגמת עלייה גם בקרב קבוצת ה- Ph+ ALL. המלצה זו עודכנה בהנחיות החדשות עבור אוכלוסיה זו, כאשר בעבר היתה קיימת רק עבור חולים עם .Ph- ALL שינוי זה ישפר עוד יותר את הפרוגנוזה של קבוצה זו.

Blinatumomab הינו Bispecefic T Cell Engager אשר מקשר בין תאי T (ע״י קשירת הקולטן CD3) ובין הבלסטים של המחלה (ע״י קשירת הקולטן CD19), קישור זה מוביל לשפעול של תאי T כנגד תאי המחלה. במחקר ה- TOWER טיפול זה הוכח כמשפר שרידות בחולים עם Relapsed/Refractory ALL, ובהמשך במחקר ה- BLAST טיפול זה הוכח כיעיל לארידקציה של Measurable Residual Disease (MRD) לפני השתלת מח עצם אלוגנאית. כיום הגישה היא לשלב טיפול זה בשלב מוקדם יותר כחלק מטיפולי הקו הראשון.

נקודה שנייה החשובה בטיפול ב- Ph+ ALLהינה השימוש ב-Blinatumomab יחד עם כל TKI כטיפול קונסולידציה גם בחולים עם MRD שלילי שאינם יכולים לקבל כימותרפיה משולבת. הנחייה זו  מציעה לחולים מבוגרים טיפול שהוא Chemotherapy Free, תוך שימוש בסטרואידים ו- TKI באינדוקציה ומתן Blinatumomab כטיפול אחזקה (כמו פרוטוקול Foa). סיכויי הרימיסיה בפרוטוקול כזה מגיעים ל 98%. במעקב של 18 חודשים אחר חולים שקיבלו פרוטוקול זה כ- 95% מהחולים עדיין היו בין החיים ו- 88% מבניהם הראו Disease Free Survival. לציין כי ההמלצה של השימוש ב-Blinatumomab כטיפול אחזקה אינה תלויה בסטטוס ה- MRD שלהם. דהיינו, גם חולים שהם MRD שלילי לאחר האינדוקציה מומלץ שיקבלו בין שניים ועד חמישה מחזורים של Blinatumomab כאחזקה. בהמלצות העדכניות אפשר להשתמש בכל TKI יחד עם הטיפול ב-Blinatumomab כאשר בגרסה הקודמת של ההנחיות הומלץ על שימוש ב- Imatinib או Dasatinib בלבד.

מה חדש בגזרת Philadelphia Negative ALL

בקבוצת חולים זו העידכון הוא ההמלצה לתת Blinatumomab כטיפול אחזקה לחולים עם MRD שלילי או לא ידוע, כאשר אינם יכולים לקבל כימותרפיה אינטינסיבית. המלצה זו תקפה גם לחולים שקיבלו באינדוקציה Mini-Hyper-CVAD ו- Inotuzumab . נציין גם שהשילוב של Blinatumomab  יחד עם הטיפול ב- Inotuzumab  ו- Mini-Hyper-CVAD התווסף כאופציה אפשרית בחולים עם Relapsed/Refractory ALL. אופציה זו הינה אטרקטיבית בעיקר בחולים מבוגרים יותר וחולים עם מחלות רקע מרובות אשר אין ביכולתם לעמוד בכימותרפיה אינטינסיבית בתור Salvage.

עידכון נוסף הוא האפשרות להוסיף Blinatumomab לטיפולי האחזקה המקובלים ב- Prednisone, Purinethol, Vincristine ו- Methotrexate (POMP).

ומה מבחינת ה- MRD ב- Ph- ALL?

בעבר ההמלצה הייתה לבחור בין השתלת מח עצם אלוגנאית או Blinatumomab בחולים עם MRD חיובי פרסיסטנטי או במגמת עלייה. בהנחיות החדשות ההמלצה היא לתת Blinatumomab ורק לאחר מכן להתקדם להשתלת מח עצם אלוגנאית בחולים אלו. המלצה זו נגזרת מהעובדה כי פרוגנוזה של חולים שעברו השתלת מח עצם אלוגנאית עם MRD שלילי הינה טובה משמעותית בהשוואה לחולים עם MRD חיובי לפני ההשתלה.

בגרסה האחרונה של הנחיות ה- NCCN מדגישים את העובדה שישנה יעילות מוכחת לשימוש ב Rituximab בשילוב כימותרפיה במטופלים צעירים מגיל 60 שמבטאים CD20, אולם מדגישים שאין מידע לגבי יעילות הטיפול בשילוב עם Blinatumomab בו זמנית.

עדכונים נוספים בהנחיות ה- NCCN

בהנחיות החדשות ישנה התייחסות ראשונה לשינויים הגנטיים המשפחתיים שיש ב- ALL, כאשר כ-4% מהילדים עם ALL נושאים Germline gene mutation predisposition לסרטנים. ישנה המלצה להפנות מטופלים עם היסטוריה משפחתית של לוקמיה מכל סוג או ממאירות המטולוגית אחרת ליעוץ גנטי.

גם לחולים עם חשד קליני כמו טרומבציתופניה קודמת או תסמונות כמו Li Fraumeni syndrome ישנה המלצה ליעוץ גנטי בשאלה של מוטציות Germline.

המלצה זו מחדדת את חשיבות ביצוע פאנל מוטציות רחב אשר כולל בתוכו את המוטציות עם ה- Germline disposition לממאירות המטולוגית בחולים אלו.

לסיכום, ההנחיות של ה- NCCN מביאות עדכונים המרחיבים את אפשרויות הטיפול עם Blinatumomab ב- B-ALL . היתרון הגדול של Blinatumomab שהוא השתלבות בפרוטוקולים הקיימים והמקובלים תוך מתן תוספת יעילות משמעותית, וללא פגיעה משמעותית בבטיחות הטיפול.

For further information please refer to the Israeli PI as approved by the MOH

.הכתבה בחסות בלתי תלויה של חברת מדיסון, שאינה מעורבת בתכנים, ואינה מהווה תחליף לייעוץ רפואי