חדשות

ה־FDA העניק עדיפות לסקירת הנתונים של entrectinib (הודעת רוש)

03/03/2019

הודעת רוש


חברת רוש מכריזה כי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה־FDA) קיבל את הבקשות לאישור תרופה חדשה (NDAs) של החברה, והעניק priority review ל- entrectinib לטיפול בחולים מבוגרים ובילדים הסובלים מגידולים סולידיים החיוביים למוטציות איחוי בגן neurotrophic tropomyosin receptor kinase (NTRK) , בשלב מחלה מתקדם מקומית או גרורתי, אשר מחלתם התקדמה לאחר טיפולים קודמים או כטיפול ראשוני בהיעדר טיפולים סטנדרטיים מקובלים עבורם; ולטיפול בחולי סרטן ריאה גרורתי מסוג תאים שאינם קטנים (NSCLC) חיובי ל־ROS1. בקשות אלו מבוססות על תוצאות ניתוח משולב של מחקרי הציר הקליניים STARTRK-2 פאזה II,STARTRK-1  פאזהI  ו־ALKA-372-001 פאזה I, וכן על נתונים מהמחקר הקליני STARTRK-NG פאזה I/Ib. ה־FDA צפוי לקבל החלטה לגבי אישור התרופה עד 18 באוגוסט 2019.

 

"  Entrectinibמייצגת גישה ייחודית לטיפול בסרטן, אשר פוטנציאלית יכולה להיות מכוונת כנגד גידולים נדירים וקשים לטיפול חיוביים למוטציות איחוי בגן NRTK, ללא תלות במקור הגידול הראשוני, וכן יש לה יכולת  לטפל בסרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים החיובי ל־ROS1", כך לדברי ד"ר סנדרה הורנינג, מנהלת רפואית ראשית בחברת Roche וראש פיתוח מוצר גלובלי. "באמצעות שילוב של קביעת פרופיל גנומי מקיף יחד עם טיפולים מכווני מטרה, כגון entrectinib, אנו מקדמים את המטרה שלנו להשגת רפואה מותאמת אישית למציאת הטיפול הנכון עבור כל חולה וחולה. אנו עובדים בשיתוף פעולה הדוק עם ה־FDA, כדי להפוך אפשרות חדשה פוטנציאלית זאת לזמינה מהר, ככל האפשר".

 

מעמד של עדיפות לסקירת נתונים מוענק לתרופות שלגביהן ה־FDA קבע כי הן בעלות פוטנציאל להוביל לשיפורים משמעותיים בטיפול, במניעה או באבחון של מחלה חמורה. כמו כן, ה־FDA העניק לטיפול ב־entrectinib מעמד של טיפול פורץ דרך; רשות התרופות האירופאית (EMA) העניקה לו מסלול אישור לתרופות מועדפות (PRIME) ורשויות הבריאות היפניות העניקו לו מסלול Sakigake לטיפול בגידולים סולידיים חיוביים למוטציות איחוי בגן NTRK בשלב מחלה מתקדם מקומית או גרורתי, וזאת באוכלוסיית חולים מבוגרים וילדים שמחלתם התקדמה לאחר טיפולים קודמים או שלא קיימים עבורם טיפולים סטנדרטיים מקובלים.1 מעמד של טיפול פורץ דרך מיועד לזרז את הפיתוח ואת הבדיקה של תרופות המיועדות לטיפול במחלות קשות או מסכנות חיים, ולסייע בהבטחת הנגישות אליהן לחולים באמצעות קבלת אישור ה־FDA בהקדם האפשרי.

 

חברת Roche ממנפת את מומחיותה בפיתוח תרופות מותאמות אישית ושיטות אבחון מתקדמות, בשיתוף עם Foundation Medicine, כדי לפתח שיטת אבחון נלווית אשר תסייע בזיהוי חולים הנושאים מוטציות איחוי בגנים ROS1 ו־NTRK.

 

אודות האנליזה המשולבת
האנליזה המשולבת כללה נתונים מ־53 חולים עם גידולים חיוביים למוטציות איחוי בגן ROS1 ו־54 חולים הסובלים מגידולים סולידיים חיוביים למוטציות איחוי בגן NTRK בשלב מחלה מתקדם מקומית או גרורתי (10 סוגי גידולים, יותר מ־19 היסטו-פתולוגיות) מהמחקרים STARTRK-2 פאזה II, STARTRK-1 פאזהI  ו־ALKA-372-001 פאזה I.2,3 נוסף על כך, נתונים מהמחקר הקליני STARTRK-NG פאזה I/Ib שנערך בחולים פדיאטריים נכללו אף הם ב־NDAs. המחקרים גייסו חולים מ־15 מדינות ויותר מ־150 מרכזי מחקר קליני.2,3 סוגי הגידולים שנבדקו במחקרים עד כה כוללים סרטן השד, גידולי כולנגיוקרצינומה, גידולים קולורקטליים, גידולים גינקולוגיים, גידולים נוירואנדוקריניים, סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים, סרטן בלוטות הרוק, סרטן הלבלב, גידולי סרקומה וסרטן של בלוטת התריס.3

  • STARTRK-2 הוא מחקר סל (basket) פאזה II, גלובלי, רב־מרכזי בתווית פתוחה אשר כלל חולים הסובלים מגידולים סולידיים החיוביים למוטציות איחוי בגנים NTRK1/2/3, ROS1 או ALK.4 תוצא המחקר הראשי הוא שיעור תגובה כולל (ORR), והתוצא המשני הוא משך התגובה לטיפול (DoR).4 תוצאים משניים נוספים כוללים את משך הזמן להשגת תגובה, שיעור התועלת הקלינית, תגובות מוחיות, הישרדות כללית ושל מערכת העצבים המרכזית (CNS) ללא התקדמות מחלה או מוות (PFS), והישרדות כוללת (OS).4
  • STARTRK-1 הוא מחקר פאזה I, רב־מרכזי, בתווית פתוחה המאפשר העלאת מינון במשטר טיפול יומיומי רציף בחולים הסובלים מגידולים סולידיים החיוביים למוטציות איחוי בגנים NTRK1/2/3, ROS1 או ALK, בארה"ב ובדרום קוריאה.5 המחקר בחן את הבטיחות ואת הסבילות של entrectinib באמצעות מודל להעלאת מינונים, וקבע את המינון המומלץ לפאזה II.5 
  • ALKA-372-001 הוא מחקר פאזה I, רב־מרכזי, בתווית פתוחה, הנערך באיטליה המאפשר העלאת מינון בתכנית טיפול לסירוגין ובתכנית טיפול רציף ב־entrectinib בחולים הסובלים מגידולים סולידיים בשלב מחלה מתקדם או גרורתי החיוביים למוטציות איחוי בגן TRK A/B/C,ROS1  או ALK.1
  • STARTRK-NG הוא מחקר המשך פאזה I/II המאפשר העלאת מינון להערכת הבטיחות והיעילות של entrectinib בילדים ובמתבגרים שלא קיימת עבורם אפשרות טיפול קו ראשון המוביל לריפוי, הסובלים מגידולים סולידיים מוחיים חוזרים או עמידים לטיפול או מגידולים ראשוניים ב־CNS, עם או ללא מוטציות איחוי בגנים TRK, ROS1 או ALK.6

 

תוצאות האנליזה המשולבת הראו כי טיפול ב־entrectinib הוביל להקטנת הגידולים (ORR) ביותר ממחצית (57.4%) מחולי הסרטן הסובלים מגידולים סולידיים חיוביים למוטציות איחוי בגן NTRK.3 תגובות ל־entrectinib נצפו ב־10 סוגים שונים של גידולים סולידיים (DoR החציוני = 10.4 חודשים), לרבות בחולים עם או ללא גרורות ב־CNS בתחילת המחקר.3 במחקרים אלה, הטיפול עם entrectinib הוביל להקטנת הגידולים ביותר ממחצית מהחולים הסובלים מהתפשטות הסרטן למוח (תגובה מוחית [IC ORR] = 54.5%), וביותר מרבע מחולים אלו הודגמה תגובה מלאה.3

 

טיפול ב־entrectinib הוביל להקטנת הגידולים ב־77.4% מחולי ה־NSCLC מתקדם מקומית או גרורתי החיובי ל־ROS1.2 נוסף על כך, entrectinib הובילה לתגובה מתמשכת של למעלה משנתיים (DoR החציוני = 24.6 חודשים).2 חשוב לציין כי הטיפול ב־entrectinib הוביל להקטנת הגידולים ביותר ממחצית מהחולים הסובלים מגרורות מוחיות בתחילת המחקר (IC ORR = 55.0%).2

 

פרופיל הבטיחות של entrectinib היה עקבי לזה שהודגם בניתוחי מידע קודמים.2,3 תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו כללו: עייפות, עצירות, שינויים בחוש הטעם (דיסגוזיה), נפיחות (בצקת), סחרחורת, שלשולים, בחילות, הפרעות במערכת העצבים המרכזית (דיסאסתזיה), קוצר נשימה (דיספניאה), כאב, אנמיה, הפרעות קוגניטיביות, עלייה במשקל, הקאות, שיעול, עלייה ברמות קריאטנין בדם, כאבים במרפקים (ארתרלגיה), חום (פירקסיה), וכאבי שרירים (מיאלגיה).2,3

אודות entrectinib

Entrectinib (RXDX-101) היא תכשיר פומי מחקרי הנמצא בשלבי פיתוח לטיפול בגידולים סולידיים בשלב מתקדם מקומית או גרורתי החיוביים למוטציות איחוי בגנים NTRK1/2/3 או ROS1. זהו מעכב טירוזין קינאז סלקטיבי, המיועד לעכב את פעילות הקינאז של החלבונים TRKA/B/C ו־ROS1, אשר, בעקבות מוטציות איחוי משפעלות, מאיצים את השגשוג בסוגי סרטן מסוימים.7,8 Entrectinib יכולה לחסום את פעילות הקינאז של ROS1 ו־NTRK, ועשויה להוביל למותם של תאים סרטניים הנושאים מוטציות איחוי בגנים ROS1 ו־NTRK.7,8 Entrectinib נחקרת במגוון סוגי גידולים סולידיים, לרבות סרטן השד, גידולי כולנגיוקרצינומה, גידולים קולורקטליים, גידולים גינקולוגיים, גידולים נוירואנדוקריניים, סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים, סרטן בלוטות הרוק, סרטן הלבלב, גידולי סרקומה, וסרטן בלוטת התריס.1,4-6

אודות סרטן חיובי למוטציות איחוי בגן NTRK

סרטן חיובי למוטציות איחוי בגן neurotrophic tyrosine receptor kinase (NTRK) מתפתח כאשר הגנים NTRK1/2/3 עוברים איחוי עם גנים אחרים, דבר הגורם לשינוי בחלבוני TRK (TRKA/TRKB/TRKC) ומאפשר שפעול של מסלולי העברת אותות המעורבים בשגשוג של סוגי סרטן מסוימים, על ידי חלבונים אלו. איחויים של הגן NTRK הם בלתי תלויים בסוג הגידול (tumour-agnostic), כלומר הם נוכחים בגידולים ללא תלות במקור הגידול. איחויים אלו זוהו במגוון רחב של סוגי גידולים סולידיים, לרבות סרטן השד, גידולי כולנגיוקרצינומה, גידולים קולורקטליים, גידולים גינקולוגיים, גידולים נוירואנדוקריניים, סרטן ריאה מסוג תאים שאינם קטנים, סרטן בלוטות הרוק, סרטן הלבלב, גידולי סרקומה וסרטן בלוטת התריס.3 קיים צורך רפואי משמעותי הנותר ללא מענה לטיפולים עבור חולי סרטן הסובלים מגידולים מסכני חיים וקשים לטיפול, חיוביים למוטציות איחוי בגן NTRK.

 

אודות NSCLC חיובי ל־ROS1

ROS1 הוא טירוזין קינאז, ויש לו תפקיד בשליטה של גדילת ושגשוג התאים. כאשר מתרחשת מוטציית איחוי בגן ROS1, תאי סרטן צומחים ומתרבים בצורה בלתי מבוקרת. חסימת העברת אותות חריגה זו עשויה לגרום לתאי הסרטן להתכווץ או למות.9

מוטציות איחוי בגן ROS1 אחראיות לכ־2-1 אחוזים מכלל מקרי ה־NSCLC.9 סרטן ריאה הוא הגורם המוביל למוות בשל סרטן ברחבי העולם.10 מדי שנה, למעלה ממיליון וחצי בני אדם מתים כתוצאה מהמחלה ברחבי העולם; משמעות הדבר היא למעלה מ־4,000 מקרי מוות מדי יום.10 NSCLC הוא סוג סרטן הריאה השכיח ביותר, האחראי ל־85% מכלל המקרים של סרטן ריאה המאובחנים.11 בעוד מוטציית האיחוי בגן ROS1 יכולה להימצא בכל חולה הסובל מ־NSCLC, חולי NSCLC צעירים ללא עבר כלשהו של עישון מראים את השיעור הגבוה ביותר של מוטציות איחוי בגן ROS1.9

סימוכין :

 [1] F. Hoffman La Roche Ltd. Data on file.
[2] Doebele R et al.
Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Canada. Abstract 13903.
[3] Demetri GD et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive (NTRK-fp) Tumors: Pooled Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. Presented at ESMO 2018; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract LBA17.
[4] ClinicalTrials.gov. Basket Study of Entrectinib (RXDX-101) for the Treatment of Patients With Solid Tumors Harboring NTRK 1/2/3 (Trk A/B/C), ROS1, or ALK Gene Rearrangements (Fusions) (STARTRK-2). [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02568267.
[5] ClinicalTrials.gov. Study of Oral RXDX-101 in Adult Patients With Locally Advanced or Metastatic Cancer Targeting NTRK1, NTRK2, NTRK3, ROS1, or ALK Molecular Alterations. (STARTRK-1). [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02097810.
[6] ClinicalTrials.gov. Study of RXDX-101 in Children With Recurrent or Refractory Solid Tumors and Primary CNS Tumors, With or Without TRK, ROS1, or ALK Fusions. [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02650401?term=NCT02650401&rank=1.
[7] Ahn M-J, Cho BC, Siena S, et al. Entrectinib in patients with locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8564.
[8] Rolfo, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.
[9] Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al. ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012; 30(8):863-70.
[10] GLOBOCAN. Lung Cancer. [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf.
[11] American Cancer Society. What Is Non-Small Cell Lung Cancer? [Internet; cited 2019 February 05]. Available from: https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html.

 

 

מידע נוסף לעיונך

© e-Med 2020 | כל הזכויות שמורות
שתף מקרה קליני