פרופ' מיכאל שכטר*, מנהל היחדיה למחקרים קליניים, מערך הלב, המרכז הרפואי ע"ש שיבא בתל השומר ואוניברסיטת תל אביב.

כאשר מדברים על שומני הדם בד"כ מדברים על הכולסטרול הטוב- HDL  והכולסטרול הרע LDL. אולם חשוב לדעת שיש עוד חלקיק, הקרוי טריגליצרידים (TG) והוא מושפע , בניגוד ל LDL, מסוגי המזון שאוכלים והמצב מטבולי של הגוף. בד"כ רמה נורמלית היא עד 150 מ"ג/ד"ל.

מה קורה כשהחלקיק עולה בגוף?

מניעה ראשונית: במחקרים עם אוכלוסיות בריאות בקופנהגן, שעקבו אחריהן כ 6 שנים בתקופה חציונית, מצאו שככל שהרמה עולה בדם הסיכון לאוטם שריר הלב, למחלות לב, לשבץ מוחי ולתמותה עולים. לדוגמא עליה קלה בטריגליצרים ל 260 מ"ג/ד"ל, מעלה פי 3 סכנה לאוטם חד בשריר הלב, פי 1.5 לתמותה, פי 1.5 לשבץ מוחי ופי 2 למחלות לב. עליה ל 500 מ"ג/ד"ל קשורה בעליה פי 5 באוטם שריר הלב, פי 2 בתמותה, פי 2.5 שבץ מוחי ופי 3 מחלות לב.

מחקרים מהשנה האחרונה מצביעים על אותה תופעה. כל עליה בנסיוב של 0.9 מ"ג/ד"ל מעלה ב-28% אוטם שריר הלב, 22% שבץ מוחי ו -27% מחלות לב.

גם במניעה שניונית, כשהחולה כבר עבר אירוע של אוטם שריר הלב, קיימת חשיבות ניכרת לעליה בטריגליצרידים וגם אם מורידים את ה LDL, השומן הרע, לערך התקין ועדיין הטריגליצרידים נשארים מעל ל 150 מ'ג/ד"ל, קיימת סכנה מוגברת לאירועי לב ומוח גם בטווח הקצר באישפוז וגם לשנים אח"כ.

אז מדוע, אם כן, לא שומעים על חלקיק מסוכן זה?

לצערנו כל הטיפולים שהוצעו בעבר, למרות שהורידו רמת הטריגליצרידים, לא הצליחו להראות ירידה בתחלואה ובתמותה.

מבין התרופות שנבדקו בעבר: פיבראטים, חומצה ניקוטינית- ניאצין, וחומצות שומן אומגה 3 – למרות שהראו ירידה של כ 20% בטריגליצרידים, לא הראו השפעות קליניות מטיבות.

מחקרים קליניים בבני אדם

בשנת 2007 מחקר ביפן בשם JELIS הראה לראשונה מתן חומצת שומן אומגה 3 בשם EPA= EICOSAPENTAENOIC ACID במינון של 1.8 גרם ליום, הפחיתה אירועי לב ב 19% בכ 19,000 נבדקים יפניים שאוכלים דגי ים באופן סדיר ורמת הטריגליצרידים הממוצעת בדמם בתחילת המחקר היתה 216 מג/ד"ל, וכ 70% היו נשים. היה זה מחקר פתוח, ללא קבוצת ביקורת שעורר הדים רבים. לפני כשנה פורסם מחקר מאוד דומה, גם כן על אוכלוסיה יפנית, מחקר בשם RESPECT EPA וגם כאן, בדיוק כמו ב JELIS, מתן של EPA במינון של 1.8 גרם ליום הפחית אירועי לב באופן משמעותי ב 22%. המחקר פורסם בכנס האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי ב 2022.

השינוי הגדול ביותר היה עם פרסומו של מחקר REDUCE IT בהובלת ד"ר  DEEPAK BHAT מבריגהם בבוסטון, שלאחרונה ביקר בישראל.
המחקר פורסם בשנת 2019 בעיתון המוביל ברפואה NEJM. המחקר כלל 8179 חולים, גברים ונשים, מעל לגיל 45 שנים שטופלו ביעילות עם תרופות להורדת שומני הדם מקבוצת הסטטינים, עם או ללא אזיטרול, ורמת ה LDL בדמם היתה יחסית מאוזנת, עם ערך חציוני בבסיס של 75 מ"ג/ד"ל. נכללו במחקר חולים עם סיכון מוגבר לאירועי לב, עם רמת TG 135-499 מ"ג/ד"ל, (רמת טריגליצרידים  חציונית בכניסה למחקר של 216 מ"ג/ד"ל) או שהיו לאחר אירוע לב בעבר (מניעה שניונית) או היתה להם סוכרת+ גיל 50 שנה ומעלה+ גורם סיכון נוסף למחלת לב (מניעה ראשונית).

החולים חולקו ל- 2 קבוצות טיפול: מתן פומי של חומצת שומן אומגה 3 מסוג EPA במינון גבוה של 2 גרם פעמיים ביום בנוסף לסטטינים או לקבוצה שקיבלה אינבו (פלצבו) יחד עם הסטטינים.

זמן המעקב החציוני היה ארוך, כ 5 שנים. המחקר היה בינלאומי וכלל 11 מדינות.

התוצאים שנבדקו – משלב של אירועי לב, מוות, אירועי מוח, אישפוזים בשל תעוקת חזה וצינתורים.

גיל ממוצע 64 שנים, 30% נשים, 71% היו מניעה משנית (כלומר היו עם אירועי לב בעבר), ו 30% מניעה ראשונית (ללא אירועי לב בעבר), 60% עם סוכרת, כמעט כל החולים קיבלו סטטינים בעצימות בינונית-גבוהה, רמת טריגליצרידים חציונית 217 מ"ג/ד"ל, רמת LDL חציונית 74 מ"ג/ד"ל.

הממצאים היו מפתיעים: במעקב של כ 5 שנים חציוני, בקבוצת הטיפול עם VASCEPA היתה ירידה משמעותית של 25% לעומת פלצבו במשלב התוצאים הקלנייים.
כך שה- NNT היה 21!! כלומר- יש לטפל ב- 21 חולים כדי להוריד אירוע לב אחד.

גם בבדיקה של תוצאים משניים – הורדת המשלב של תמותה לבבית, אוטם שריר הלב או שבץ מוחי, היתה ירידה של 27% משמעותית עם NNT של 28.

רק להשוואה, לדוגמא, אזיטרול, שמרבים להשתמש בו בנוסף לסטטינים אם לא משיגים רמה רצויה של LDL, במחקר IMPROVE IT  הראה, שהתוספת של אזיטרול לעומת פלצבו הוריד אירועי לב ב6.4% בלבד.  במחקרים FOURIER , וב ODYSSEY OUTCOMES הוספת נוגדי PCSK9 הפחיתו משלב של אירועי לב ב 15% בלבד לעומת פלצבו.

ואילו במחקר REDUCE IT, הוספת VASCEPA הפחיתה ב 25% אירועי לב, יותר מכל תכשיר אחר.

ניתן היה לראות, שהפחתת אירועי הלב בטיפול עם VASCEPA  לעומת הפלצבו, היה דומה אם רמת הטריגליצרידים בבסיס היתה מעל או פחות מ 200 מ"ג/ד"ל או מעל או מתחת ל- 150 מ"ג/ד"ל, אולם היתה יעילה ביותר כאשר רמת הטריגליצרידים בבסיס היתה מעל 200 מ"ג/ד"ל ורמת HDL  פחות מ 35 מ"ג/ד"ל.

עם זאת השפעת ה  VASCEPA על הורדת אירועי הלב עצמאית ובלתי תלויה ברמת ה LDL.

לסיכום, יש לציין השפעת ה VASCEPA במחקר זה על ירידה משמעותית של 25% באירועי הלב, 31% באוטם שריר הלב, 20% בתמותה על רקע לבבי, 28% בשבץ מוח ו 23% בתמותה מכל סיבה.

לחולים במחקר ה VASCEPA הפחית במידה משמעותית את הופעת אירועי המוח גם הראשונים וגם שניונים, אירועי לב ראשונים, שניים, שלישים ורביעים. בחולים לאחר אוטם שריר הלב שהשתתפו במחקר, היתה ירידה משמעותית של 25% באוטם לב חוזר, וחולים שהצטרפו למחקר לאחר ניתוח מעקפים, היתה ירידה של 25% בצורך בניתוח המעקפים חוזר בהשוואה לפלצבו.

לחולים שהצטרפו למחקר לאחר צינתור התערבותי, מתן ה VASCEPA הפחית משמעותית ב 34% צורך בצינתור התערבתי חוזר לעומת פלצבו עם NNT של 12,

ה- VASCEPA הפחיתה אירוע לב ב 33% בחולים סוכרתיים לעומת פלצבו.

ה- VASCEPA הוכחה יעילה בכל החולים ללא קשר לתפקוד הכיליתי.

מבחינת בטיחות – מתן VASEPA היה קשור בהופעה של יותר דימומים מאשר בפלצבו (12% לעומת 10%) אולם לא דימומים משמעותיים ו/או מסכני חיים וללא דימום מוחי.

עם זאת VASCEPA היתה קשורה לעליה משמעותית בשכיחות של פרפור עליות לעומת פלצבו (8% לעומת 6%).
פרפור העליות היה שכיח יותר אצל חולים עם הסטוריה של פרפור עליות בעבר אולם לא היה מלווה בעליה משמעותית בסכנה לשבץ מוחי או לדימום מוחי.

אז מדוע כל המחקרים בעבר עם חומצות שומן אומגה 3 נכשלו ומחקר זה שגם הוא עם אומגה 3 הצליח?

כנראה שהסיבה תמונה בסוג האומגה 3, ריכוזה וכן בערוב או לא עירוב של כמה סוגים של חומצות אומגה 3.

שלושת המחקרים היחידים שהצליחו קלינית, ה JELIS, RESPECT EPA – שני המחקרים ביפן היו עם חומצת שומן אומגה 3 EPA במינון גבוה של 1.8 גר' ליום, וה- REDUCE IT שגם הוא כלל EPA בלבד במינון של 4 גר' ליום.

מאידך גיסא, מחקר ה- SRENGTH שלא הצליח קלינית, כלל שני סוגים של חומצות שומן אומגה 3 – EPA+DHA במינון של 4 גר' אולם ההוספה של  (docosahexanoeic acid) DHA כנראה ניטרל את ההשפעות המטיבות של EPA.

אותו דבר במחקר VITAL שבו שילוב של EPA+DHA  ובמינון נמוך יחסית של 1 גר' ליום.

EPA בניגוד ל- DHA, שומר על שלמות הממברנה של התא, מונע חימצון השומנים ויצירת קריסטלים של כולסטרול. לעומת DHA שמעלה את השינויים השומניים בממברנת התא ובעל פעילות מועטה נוגדת חימצון.

בנוסף במחקרי ה JELIS   וה-  REDUCE IT,  רמת ה- EPA בפלסמה בסוף המחקר לעומת הבסיס היתה גבוהה משמעותית לעומת הרמה של EPA בפלסמה במחקר ה STERNGTH.

EPA עושה מספר פעולות חשובות: משפר תפקוד אנדותל של כלי הדם, מעלה יצור של NO ומפחית עקה חימצונית, מפחית אלמנטים דלקתיים ומעלה את יציבות הפלאק הטרשתי.

מחקרי ה- EVAPORATE וה- EVAPORATE FFR הראו, בחולים עם תנאים הדומים לאלה במחקר REDUCE IT, שמתן פומי של VASCEPA 4 גר' ליום בהשוואה לפלצבו, בדיוק אותו מינון שהיה במחקר REDUCE IT, הפחית משמעותית את גודל הפלאק הטרשתי במעקב ע"י CT ANGIOGRAPHY כולל הפחתה משמעותית של LOW ATTENUATION PLAQUES  וכן שיפור בגודל הפאקים כפי שנמדד ב FFR.

ה- VASCEPA (חומצת אומגה 3 EPA) הניתן כתוספת לסטטינים מפחית משמעותית את נפח הפלאק הטרשתי לעומת סטטינם וחומצת אומגה 3 מסוג EPA+DHA.

מה ממליצים קווי ההנחיה באירופה, ארה"ב וישראל?

בקווי ההנחיה לטיפול בשומני הדם האירופאים והישראלים מתן של VASEPA הינו התוויה IIA בחולים בסיכון מוגבר עם טריגליצרידים ברמה של 135-499 מ"ג/ד"ל, למרות טיפול בסטטינים.

בהנחיות האמריקאיות משנת 2021 – יש התוויה ל- VASEPA בחולי לב עם טריגליצרידים 150-499 מ"ג/ד"ל ורמת LDL פחות מ 70 מ"ג/ד"ל למרות טיפול בסטטינים.

לפי הנחיות ה- EUROPEAN MEDICINES AGENCY, VAZKEPA מותווית למניעת מחלות לב בחולים עם רמת טריגליצרידים 150 מ"ג/ד"ל ומעלה בחולים שעברו אירוע לב בעבר (מניעה שניונית) או בחולים סוכרתיים עם גורם סיכון אחד לפחות ל CAD (מניעה ראשונית).

מה לגבי שימוש בתוספי מזון?

יש להזהר מנטילה של תוספי מזון OVER THE COUNTER שמכילים חומצות שומן אומגה 3. תוספי מזון אלה, בניגוד לתרופות, לא הוכחו במחקרים קליניים מבוקרים ארוכי טווח מול פלצבו בבני אדם, עלולים להכיל כמות גדולה של שומנים רוויים מסוכנים, מכילים שומנים מחומצנים שמסוכנים לגוף, קשה להשיג איתם רמה טובה מומלצת של אומגה 3 בדם כפי שמומלץ ע"י AHA, ועלולים להכיל מרכיבים כמן DIOXINS שמסוכנים לגוף.

אז מה עם אכילת דגים ובעיקר סולומון?

רק בחולים שעברו אירועי לב בעבר הוכח שאכילה של 2 מנות לשבוע (175 גרם) קשורה בהפחתה של מחלות לב נוספות ותמותה, אולם כדי להשיג תוצאות כמו ב- REDUCE IT  כמעט ולא ניתן לאכול כל כך הרבה דגים!!

האם התכשיר VASCEPA נמצא בישראל?

כן, התכשיר נמצא בארץ אולם טרם נכנס לסל הבריאות.
ניתן להשיגו היום באופן פרטי. בכל מקרה מומלץ להוועץ עם הרופא/קרדיולוג מטפל.

*כותב הסקירה ללא ניגוד עניינים.