מחלת Graves  מאופיינת באינפילטרציה של רקמת התירואיד בתאי T ספציפיים לאנטיגן תירואידי ויצירה של נוגדנים כנגד אנטיגנים מוגדרים היטב כמו הרצפטור לתירוטרופין (TRHR). אוטואנטיבדים סטימולטוריים – stimulatory autoantibodies מפעילים את ה- TSHR על התאים הפוליקולריים של התירואיד וגורמים להיפרפלסיה תירואידית ויצירה והפרשה לא מבוקרים של הורמון תירואידי. יותר מאשר הרס תאי המטרה שלהם, החלק הפונקציונאלי של האימונוגלובולינים במחלת  Graves  מפעיל cyclic adenosine monophosphate (cAMP)-dependent signal transduction או מהווה אנטגוניסט ל- TSHR על ידי חסימת הקשר לתירטרופין THS, או על ידי קשירה עם TSHR epitopes אשר מעכבים יצירת cAMP. קיימת התבטאות של TSHR גם ברקמות מחוץ לתירואיד, כמו בפיברובלסטים ובתאי השומן בארובה.

ל- 30% עד 50% מהחולים עם מחלת Graves יש עדות קלינית לאופתלמופתיה תירואידית. תנאי מקדים למעורבות של TSHR כאוטואנטיגן באופתלמופתיה תירואידית הינו הביטוי של הרצפטור על תאי המטרה של רקמות הארובה הנפגעות. מספר מחקרים הראו ש- TSHR mRNA וחלבון מצויים ברקמת  הארובה של חולים באופתלמופתיה תירואידית. הביטוי של THSR היה גבוה יותר בשומן הארובתי של חולי אופתלמופתיה תירואידית בהשוואה לשומן ארובתי נורמאלי. בנוסף לכך נמצאה התאמה בין רמות TSHR mRNA ברקמת החיבור מארובות של חולי אופתלמופתיה תירואידית לבין הפעילות הקלינית של המחלה.

כיום משתמשים במספר שיטות שונות לבדיקת הנוגדנים כנגד TSHR. ה- TSHR binding inhibitory immunoglobulin (TBII) assay מזהה אימונוגלובולינים המעכבים את הקשירה של TSH ל TSHR. לכן בדיקה זו מודדת הן את ה- thyroid-stimulating immunoglobulins (TSI) והן את ה- thyroid-blocking antibodies המכוונים לרצפטור. שיטה אחרת הינה bioassay אשר מסוגלת להבדיל בין נוגדנים הנקשרים ל- TSHR לבין נוגדנים מעכבים. בדיקות שמצויות באופן מסחרי בהן ניתן להשתמש למדידת קשירה של סרום ל- TSHR מדגימות רגישות וספציפיות גבוהים לנוגדנים ל- TSHR אך לא מודדות את הפעילות של האימונוגלובולינים ולא מאפשרות להבדיל בין פעילות מזרזת, חוסמת או נאוטרלית.

במחקר הנוכחי נבדקה המשמעות הקלינית של thyroid-stimulating immunoglobulins (TSI) באופתלמופתיה תירואידית, בהשוואה ל- immunoglobulin (TBII) assay וכן בהשוואה לחומרת ולפעילות המחלה. המחקר בוצע בשיתוף פעולה של חוקרים מארה”ב וגרמניה, ממחלקת העיניים ומחלקת הרפואה של המרכז הרפואי האוניברסיטאי ב- Mainz ומ- Diagnostic Hybrids Inc., a Quidel Corporation, Athens, Ohio. המחקר היה Cross-sectional וכלל 108 חולים עם אופתלמופתיה תירואידית שלא קיבלו טיפול. thyroid-stimulating immunoglobulins נבדקו באמצעות bioassay חדש. רמות ה-  TSI שנמצאו הושוו לפעילות המחלה ולחומרתה וכן הושוו לתוצאות שהתקבלו מ- TSHR binding inhibitory immunoglobulin (TBII) assay.

נמצאוThyroid-stimulating immunoglobulins ב- 106 המהווים 98% מתוך 108 החולים עם אופתלמופתיה תירואידית. כל 53 החולים ההיפרתירואידיים היו TSI positive, בהשוואה ל- 47 המהווים 89% אשר היו TBII positive. כל 69 החולים עם אופתלמופתיה תירואידית פעילה היו TSI positive, בעוד ש- 58 המהווים 84% מתוך 69 החולים היו TBII positive. נמצאה התאמה טובה בין thyroid-stimulating immunoglobulins לבין הפעילות והחומרה של אופתלמופתיה תירואידית. כל 59 החולים עם דיפלופיה היו  TSI positive בעוד ש- 50 המהווים 85% מתוך 59 החולים היו TBII positive.  כל 75 החולים עם אופתלמופתיה תירואידית בינונית עד חמורה היו TSI positive בהשוואה ל- 63 המהווים 84% מתוך 75 החולים שהיו TBII positivity. 31 המהווים 94% מתוך 33 החולים עם אופתלמופתיה תירואידית קלה היו TSI positive, בהשוואה ל-24 המהווים 73% מתוך 33 החולים היו TBII positivity. רמות TSI היו גבוהות באופן משמעותי בחולים עם אופתלמופתיה תירואידית בינונית עד גבוהה מאשר בחלים עם אופתלמופתיה תירואידית קלה. רמות TSI היו גבוהות יותר באופן משמעותי בחולים עם כמוזיס מאשר בחולים ללא כמוזיס.

מסקנת החוקרים הייתה ש- Thyroid-stimulating immunoglobulins קשורים באפן משמעותי יותר לקליניקה של אופתלמופתיה תירואידית בהשוואה ל-  TSHR binding inhibitory immunoglobulin ולכן יש להתייחס אליהם כאל סמן biomarker פונקציונאלי עבור אופתלמופתיה תירואידית.

Ponto KA, Kanitz M, Olivo PD, Pitz S, Pfeiffer N, Kahaly GJ:

Clinical Relevance of Thyroid-Stimulating Immunoglobulins in Graves Ophthalmopathy.

Ophthalmology 2011;118:22792285.