(*)  מרכז הלב ע"ש לב לבייב, המרכז רפואי ע"ש חיים שיבא, תל השומר, והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, רמת אביב

מען להתכתבות: פרופ' מיכאל שכטר, מנהל היחידה למחקרים קליניים, מכון הלב ע"ש לב לבייב,

מרכז רפואי ע"ש חיים שיבא תל השומר 52621 טל. 03-5302617, פקס: 03-5343882, נייד: 0523599384 דוא"ל: [email protected]

תקציר

היפומגנזמיה הינה תופעה נפוצה בעולם המערבי וקשורה בשכיחות יתר של סכרת סוג 2, תסמונת מטבולית, תמותה קרדיווסקולרית ומכל סיבה. למגנזיום תכונות השומרות על תפקוד הלב כמשאבה: הוספתו מסייעת לתהליכים אנרגטיים בשריר הלב, עיכוב סידן ומוות תאים, שיפור טונוס כלי הדם, ירידה בתנגודת כלי הדם בהיקף, שיפור בתפוקת הלב, הפחתה בהפרעות קצב הלב, ושיפור במטבוליזם של שומני הדם. המגנזיום מונע נזקים מרדיקלים חופשיים, משפר תפקוד אנדותל בכלי הדם ומעכב פעילות הטסיות. המידע לגבי הוספת מגנזיום לחולים בוטם חד בשריר הלב שנוי במחלוקת. בעוד מספר מחקרים קטן הראה בעבר יעילות המגנזיום בהורדת תמותה באישפוז, מחקרים גדולים ומבוקרים לא הצליחו להראות יתרון להוספת המגנזיום. יחד עם זאת, קיימות תכונות קרדיופרוטקטיביות של מגנזיום שלא ניתן להתעלם, ויתכן ויש מקום לבדוק יעילותו בקבוצות חולים עם סיכון מוגבר כגון בקשישים עם מחלת לב כלילית, חולים באי ספיקת לב, חולים סכרתיים, מושתלי איברים וחולים מאושפזים עם היפומגנזמיה. הוספת מגנזיום במקרים של אוכלוסיות בעלות סיכון אינה יקרה ובטוחה יחסית.

פיזור המגנזיום בגוף

באדם השוקל 70 ק"ג יש 20-24 גרם מגנזיום: כ 60% נמצא בעצמות (1-3)  (כ- 1/3 מהנמצא בעצמות ניתן לשיחלוף ומהווה מאגר בעת צריכה מוגברת), כ 35% נמצא בתוך תאי הגוף ברקמות בעלות פעילות מטבולית גבוהה, כגון שרירים, מוח, לב, כליות, ובכבד, ורק 1% מס"ך המגנזיום בגוף נמצא בנסיוב.

קיים שיווי משקל בין ספיגת המגנזיום מהמעיים והפרשתו בכליות. 35-40% מהכמות היומית שבמזון נספגת במעי הדק. הפרשת המגנזיום מהגוף מתרחשת בעיקר בכליות ומהווה 3-5% המכמות העוברת סינון. למעלה מ 65% מספיגת המגנזיום החוזרת מתרחשת בלולאה העבה ע"ש הנלה בנפרון . בערך 35% מהמגנזיום בדם קשור באופן בלתי ספציפי לאלבומין והשאר בצורה יונית ( 1,3 ).

שיטות לבדיקת רמת המגנזיום

בדיקת מגנזיום בנסיוב. לאור העובדה שרק 1% מהמגנזיום נמצא בנסיוב, בדיקתו בנסיוב אינה משקפת את ריכוזו בתאים. כשרמת המגנזיום נמוכה בנסיוב, במצבי היפומגנזמיה, קרוב לוודאי שרמת המגנזיום הכללית נמוכה בגוף, אולם כשהרמה בנסיוב תקינה לא ניתן להסיק האם הרמה תקינה או גבוהה ( 1 ).

בדיקת מגנזיום בתאים. רמת המגנזיום בלימפוציטים ובתאי הדם האדומים (הבדיקה תלויה בגיל התאים)  (1-3 אמינה ומשקפת רמת המגנזיום בשריר הלב. לאחרונה פותחה בדיקת מגנזיום בתאי אפיתל הנלקחים מריצפת הפה EXA Test . זו בדיקה בלתי פולשנית הבודקת אלקטרוליטים תוך תאיים עם התאמה גבוהה לריכוז בתאי שריר הלב. מגבלה: בדיקה זו מבוצעת כיום רק במעבדה אחת בארה"ב. בנוסף קיימות אלקטרודות לבדיקת המגנזיום היוני בתאים אולם עדיין אין הסכמה לגבי הרמה התקינה בשיטות אלה. 

בדיקת העמסת מגנזיום. בדיקה אמינה אולם דורשת איסוף שתן 24 שעות מהנבדק (1) .

תכולת המגנזיום במזון

המקורות התזונתיים העשירים ביותר במגנזיום הם ירקות בעלי עלים ירוקים, אגוזים, דגנים מלאים, פולי סויה ומאכלי ים מסוימים. כמו כן, אפשר לצרוך מגנזיום גם על-ידי מגוון של תכשירי ויטמינים ומינרלים ללא מרשם רפואי .

כמות המגנזיום במזון בעולם המערבי נמצאת בירידה מתמדת. בתחילה המאה תכולת המגנזיום בתפריט היומי היה כ- 410 מ"ג לעומת 200-300 מ"ג כיום. הירידה נובעת בין היתר מעיבוד המזון בתהליכי ייצור תעשייתיים ומניצול יתר של קרקעות לגידולים חקלאיים (1) .

הצריכה היומית המומלצת כיום על-ידי מומחים בארצות-הברית היא 420 מ"ג ביום ובמצבי דרישה מוגברת (כגון הריון או צמיחה גופנית) 720 מ"ג ביום (1,4).

חשיבות המגנזיום במחלות לב

מחקרים אפידמיולוגים במדינות שונות (1) הראו, שתכולת המגנזיום במי השתיה נמצאת ביחס הפוך לשיעור התחלואה והתמותה ממחלות לב. ממצאים אלה תוארו בארה"ב, בריטניה, צרפת, גרמניה, דרום אפריקה, הולנד ועוד. בחולים שנפטרו באיזורים בהם תכולת המגנזיום במיים גבוהה נמצאה רמה גבוהה יותר מגנזיום בשריר הלב מאשר בלבבות של נפטרים באיזורים בהם תכולת המגנזיום במיים נמוכה (תרשים 1.2).

בתרשים הנ"ל ניתן לראות תמותה ממחלת לב כלילית בשלוש ערים בארה"ב שבהם תכולת המגנזיום במי השתיה גבוהה (משמאל), ממוצעת (באמצע) ונמוכה (מימין).  התמותה ביחס הפוך לתכולת המגנזיום במי השתיה (1).

במחקר Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study (5) שכלל 13,922 נבדקים בריאים ללא מחלת לב כלילית ידועה שעקבו אחריהם 4-7 שנים, נמצא שהסיכון היחסי להתפתחות של מחלת לב כלילית היה נמוך ככל שרמת המגנזיום בנסיוב היתה גבוהה יותר אף לאחר תיקנון לכל גורמי הסיכון הקלאסיים.  גם במחקר The National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study (6) נמצא יחס הפוך בין רמת המגנזיום בנסיוב לתמותה ממחלת לב כלילית ולתמותה מכל סיבה.

במחקר אפידמיולוגי נוסף, Honolulu Heart Program (7) שבדק 7,172 גברים בגילאים 45 עד 68 בשנים 1965-1968 ובו עקבו אחר הנבדקים 30 שנה, נמצא שתכולת מגנזיום נמוכה במזון קשורה לעליה פי 2.1 בשכיחות למחלות לב לעומת תכולה גבוהה במזון, וזאת לאחר תיקנון לגיל ומרכיבים אחרים במזון.

Amighi וחב' (8) עקבו שנתיים אחר 323 חולים עם מחלת כלי דם פריפרית וצליעה לסירוגין ומצאו 15 חולים שפיתחו שבץ מוחי בתקופת המעקב.  נמצא שרמת המגנזיום נמוכה בנסיוב ניבאה פי 3 הופעה של שבץ מוחי לעומת חולים עם רמת מגנזיום גבוהה בנסיוב.

Ka He   וחב'  (9)בדקו 4,637 צעירים אמריקאים בגילאים 18-30 שנה ללא סינדרום מטבולי וסכרת.  במעקב שנמשך 16 שנה 608 (11%) נבדקים פיתחו סינדרום מטבולי. בניתוח רב משתנים נמצא שכמות המגנזיום במזון היתה הפוכה באופן משמעותי לסיכון לפתח סינדרום מטבולי בנבדקים צעירים אלה.

כמות המגנזיום במזון בארה"ב הולכת ופוחתת בשנים האחרונות ונמצאת מתחת לדרישה היומית למגנזיום (Required Daily Allowance=RDA) .  בעוד שהירידה בכמות המגנזיום במזון היומי הולכת וגוברת (תרשים ימני בתרשים מס' 1.1), שכיחות מחלות לב בארה"ב הולכת ועולה עם השנים  (1,10) .

הסיבות לחוסר במגנזיום

אספקה לקויה של מגנזיום בתפריט, איבוד מוגבר של דם, הזעה מוגברת, שתיית אלכוהול, שימוש בסמים או בתרופות מסוימות, או כאמור, מצבים פיזיולוגיים שבהם הגוף זקוק למינון מוגבר של מגנזיום כגון היריון או צמיחה (1).

אוכלוסיית ישראל רגישה במיוחד להיווצרות חוסר במגנזיום עקב חשיפה לחום, הגורמת לאיבוד מגנזיום בזיעה, ועקב חשיפה למצבי לחץ ומתח ממושכים, הגורמים לאיבוד מגנזיום בשתן בשל העלייה ברמת האדרנלין .

חוסר מגנזיום בעיקר במבוגרים ובקשישים עקב ספיגה ירודה במעיים, ירידה באכילת מזונות עשירים במגנזיום, שימוש בתרופות הגורמות לירידתו במחסני הגוף כגון משתנים, דיגוקסין, תכשירים אנטיביוטיים (אמינוגליקוזידים) ועוד (11) . כמו כן מחלות נלוות כגון סכרת בהן ריכוז המגנזיום בגוף יורד עקב עליה בהפרשתו בשתן.

מגנזיום וסכרת

בחולים סכרתיים רמת המגנזיום בגוף נמוכה בשל מספר סיבות: המגנזיום מופרש בשתן יותר מאשר בבריאים, שכיחות גבוהה של שלשול, חוסר באינסולין או תנגודת לאינסולין עם ירידה ברמת המגנזיום בגוף, תת ספיגה במעי וכן רמת המגנזיום בדיאטה של חולי סכרת נמוכה בהשוואה לבריאים  .(12)

מספר מחקרים אפידמיולוגים הצביעו על יחס הפוך בין תכולת המגנזיום במזון לבין הסיכון לפתח סכרת סוג 2. ב Nurses Health Study נבדקו 85,000 נשים, ב- Health Professionals follow up study נבדקו 42,872 גברים וב- Womens Health Study נבדקו 39,345 נשים.  בכולם נמצא יחס הפוך משמעותי בין צריכת המגנזיום במזון להתפתחות של סכרת . (13,14)

Schulze וחב'  (15)עקבו אחר 9,702 גברים ו 15,365 נשים בגילאים 35-65 משנת 1995 עד 2004 להתפתחות של סכרת סוג 2.  החוקרים מצאו שתכולה גבוהה של סיבים ושל מגנזיום במזון קשורה באופן הפוך ומשמעותי להתפתחות של סכרת סוג 2. תכולת מגנזיום גבוהה במזון קשורה לירידה של 27% בשכיחות של סכרת.

מחקרים הראו שמתן תוסף מגנזיום שיפר את התנגודת לאינסולין ואת מידת איזון הסכרת בחולים בסכרת סוג 2 (14,15) .

הרציונל בהוספת מגנזיום לחולים במחלות לב

קימים מספר מנגנונים מהווים את הבסיס הרעיוני למתן מגנזיום במחלות לב (1,3,11,16,17),  (טבלה מס' 1):

1. השפעת מגנזיום על טונוס כלי הדם

המגנזיום מעכב סידן והוספתו מונעת ירידת מגנזיום תוך תאית, אשלגן ופוספאטים בעלי אנרגיה גבוהה, משפרת את המטבוליזם המיוקרדיאלי ומונעת שקיעת סידן במיטוכונדריות, מפחיתה חשיפה ופגיעה תאית של רדיקלים חופשיים של חמצן ומגינה בפני שקיעת סידן בתא במצבים של איסכמיה וגרימת מוות לתא שריר הלב .

מגנזיום בהיותו חסם פיזיולוגי של יוני סידן, מרפה שריר חלק בדפנות כלי הדם ויעיל במניעת עווית (ספאזם) של כלי הדם הכליליים.  מחקרים קליניים, כולל מחקרים מקבוצתנו, הראו יעילותו בהורדת לחץ דם ריאתי, שיפור קל ביתר לחץ דם סיסטמי, הורדת התנגודת ההיקפית והמעמסה על הלב ולכן בעקיפין גם לירידת תצרוכת החמצן.

Sun Ha Jee וחב' (18) הראו בניתוח רב מחקרים שירידת לחץ הדם הסיסטולית והדיאסטולית תלויה במינון המגנזיום הניתן.

אחד השימושים הידועים והנפוצים של מגנזיום ברפואה הינו בנשים עם רעלת (טוקסמיה) ההריון (19) בהיותו מרפה שריר חלק ומוריד לחץ דם, יתכן בשל העליה בפעילות הסידן התוך תאי במצבים אלה הגורם לעלית לחץ הדם.

Kugiyama וחב' ביפן הראו שמתן מגנזיום לוריד בחולים עם תעוקת חזה ו  variant angina משפרים את תעוקת החזה ואת האיזורים האיסכמיים המופיעים במיפוי לב במאמץ.

שכטר וחב' הראו בחולים לאחר אוטם שריר הלב וניתוחי מעקפים, שרמת המגנזיום בתוך התאים הלימפוציטרים נמצאת בקורלציה משמעותית עם יכולת ביצוע המאמץ במבחני מאמץ, וביחס הפוך למכפלת לחץ הדם בדופק בשיא המאמץ (20) .

בהמשך שכטר וחב' (21) הראו שמתן טבליות מגנזיום במשך 6 חודשים בחולים במחלת לב כלילית במחקר פרוספקטיבי בישראל, ארה"ב ואוסטריה שיפר את יכולת המאמץ במבחני מאמץ (מרחק הליכה גדול יותר, מכפלה של דופק X לחץ דם נמוכה יותר (double product) והפחתה משמעותית בסימפטומים תעוקתיים) בהשוואה לחולים שנטלו פלצבו.  בנוסף נמצא שהוספת מגנזיום שיפר באופן משמעותי את איכות החיים בפי שבא לידי ביטוי בשאלוני איכות חיים בחולים שנטלו מגנזיום בהשוואה לפלצבו.

בשנת 2006 הראו Pokan, von Duvillard שכטר וחב' (22) שהוספת טבליות מגנזיום לחולי לב ל 6 חודשים לעומת פלצבו העלתה משמעותית את רמת המגנזיום בתאים, את ה VO2max   , מקטע הפליטה של החדר השמאלי והורידה את קצב הלב במבחני מאמץ.

2 . השפעת מגנזיום על מערכת הקרישה וטסיות הדם

בשנת 1943 הראו Grevilleו- Lehmann (2) שהוספת מגנזיום לפלזמה טריה מאריך את זמן הקרישה. מייד לאחר מלחמת העולם השניה היה המגנזיום נפוץ בגרמניה כטיפול בכיווץ שרירים, ונמצא בנתיחות לאחר המוות שהדם אינו נקרש בחולים שצרכו מגנזיום (2) . בשנת 1959 Anstall וחב' ( 2 ) הראו שמגנזיום מעכב קרישת דם הומני.

שכטר וחב' (23) מצאו, שבחולים עם מחלת לב כלילית שטופלו באספירין, ריכוז המגנזיום בלימפוציטים היה ביחס הפוך לגודל קריש תלוי טסיות במודל  ex vivo .   בהמשך הראו שכטר וחב' (24) שמתן טבליות מגנזיום ל- 4 חודשים (בתוספת לאספירין) בחולים לאחר אוטם שריר הלב, דיכא יצירה של קרישי דם במודל מעבדה ex vivo ללא שינוי במספר הרצפטורים של גליקופרוטיאין IIb-IIIa או במידת האגרגציה של הטסיות בהשוואה לאותם חולים עצמם כשנטלו טבליות פלצבו ואספירין.

Gawaz וחב' (2)הראו שמתן עירוי של מגנזיום למתנדבים בריאים מנע ב 40% יצירת קריש התלוי בטסיות וב 30% את הקשירה של פיברינוגן או ביטוי של גליקופרוטאין IIb-IIIa , ובחולים עם מחלת לב כלילית, מתן של מגנזיום לוריד הפחית את הופעת הקולטנים של P-selectin על פני הטסיות וכן אדהזיה של טסיות ללויקוציטים במודל ex vivo .  בהמשך הם הראו שריכוז עולה של מגנזיום במתן תוך ורידי מדכא איגור טסיות, קשירה ע"י פיברינוגן והופעת קולטנים P-selectin מעל לשטח פני הטסיות.

בתחילת שנות ה 2000 ביצעו ד"ר רוקשין, וחב' (25) מחקר בסיסי ex vivo שבו מצאו שהזלפת מגנזיום סולפאט לוריד של חזירים שעברו השתלת סטנטים היה יעיל יותר מאשר הזלפת הפרין במניעת acute platelet-dependent stent thrombosis .  בהמשך הראו רוקשין וחב' שמתן תוך ורידי של מגנזיום במודל חיה (25) ובבני אדם (20) מפחית יצירה של קריש תלוי טסיות באותה מידה כמו הפרין בתוך ,bare metal stent כפי שעושה החסם לקולטן IIb-IIIa .

3. השפעת מגנזיום על תפקוד האנדותל

שכבת האנדותל חשובה בשמירה על הומיאוסטאזיס של כלי הדם באמצעות אינטראקציה עם תאים בחלל כלי הדם ובדופן (27) . תפקידה המרכזי לשמש רגולטור של טונוס כלי הדם ע"י איזון בין מתווכים המרחיבים כלי דם לאלה המכווצים. בנוסף, האנדותל שולט בטיב הזרימה ובמידת הקרישיות בכלי הדם באמצעות פקטורים המשפיעים על תפקוד הטסיות, תהליכי הקרישה והמערכת הממיסה קרישים. בנוסף, לאנדותל יכולת יצור ציטוקינים שונים ומולקולות הצמדה וכך לווסת את רמת התהליך הדלקתי.

שכטר וחב' (28) הראו שרמת המגנזיום בתאים של חולים במחלת לב כלילית נמצאת ביחס הפוך לתפקוד האנדותל. בנוסף, נמצא שמתן טבליות מגנזיום ל- 6 חודשים שיפר משמעותית את תפקוד האנדותל בחולים אלה בהשוואה לפלצבו, יחד עם שיפור ביכולת החולים לבצע בדיקות מאמץ ולירידה משמעותית בתעוקת חזה והפרעות קצב במאמץ.

4. השפעת מגנזיום על גודל צלקת האוטם

כאמור היפומגנזמיה עשויה לגרום להיצירות כלי דם כליליים וסיסטמיים, לעליה בתנגודת ההיקפית ולכן עליה בחוב החמצן של שריר הלב  (2,3,11,16,17) . מחקרים בחיות מעבדה הראו שהוספה של מגנזיום מונעת התפתחות של קרדיומיופתיה מקטכולאמינים.  ירידה ברמת המגנזיום בדם מפריעה לריפוי הצלקת הנוצרת בעת אוטם חד בשריר הלב, לאנדותליזציה של כלי הדם הפגועים ולתהליך של אנגיוגנזיס (בנית כלי דם חדשים). בנוסף, מגנזיום מגן על שריר הלב וכלי הדם מרדיקלים חופשיים של חמצן (2) .

5. השפעת מגנזיום על שומני הדם

מגנזיום הינו קופקטור בשני אנזימים חשובים במטבוליזם של שומני הדם: ב lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT)  וב lipoprotein lipase .  נסיון במודל חיה הראה ירידה משמעותית בנגעים הטרשתיים באבי העורקים בחיות שקיבלו תוספת מגנזיום לדיאטה אטרוגנית לעומת דיאטה אטרוגנית בלבד. רסמוסן וחב' הראו שמתן מגנזיום למשך 3 חודשים לנבדקים הפחית רמה של ס"ך כולסטרול, LDL כולסטרול וטריגליצרידים ב 27% ועליה ברמה של HDL   (2) .

6. השפעת מגנזיום על הפרעות בקצב הלב

חוסר מגנזיום מלווה בירידה תוך תאית של אשלגן ונתרן ואקסיטביליות של התא (2) . למגנזיום מספר אפקטים אלקטרופיזיולוגים: הוא מאריך את תקופת ההחלמה של קישרית הסינוס, מאריך את ההולכה בקישרית העליה-חדר, מאריך את התקופה הרפרקטורית האפקטיבית והיחסית, מאריך קל של מקטע QRS וכן מרווח עליה-היס (2) . Zwillinger  היה הראשון שמצא ב 1935 שלמגנזיום תכונות הנוגדות הפרעות בקצב הלב.  בהמשך נמצא שמגנזיום יעיל במצבים של טכיקרדיה ממקור חדרי עקשנית לטיפול ובהמשך הראו ציבעוני וחב' (29) יעילותו בטיפול ב Torsade de Pointes .  מגנזיום נמצא יעיל בטיפול בפרפור עליות, ב multifocal atrial tachycardia (MAT)  והפרעות קצב מהרעלת דיגוקסין. במקרים של היפוקלמיה עקשנית לטיפול, מתן של מגנזיום עשוי להעלות את רמת האשלגן בהיותו קו פקטור של מולקולת ה ATP .

7. השפעת מגנזיום על אוטם חד בשריר הלב

מחקרים קטנים יחסית בתחילת שנות השמונים והתשעים הצביעו על יעילות מתן מגנזיום בעירוי לוריד על הורדת תמותה בחולים עם אוטם חד בשריר הלב (2) .  Norton וחב'  היו החלוצים. בשנת 1984 הם הראו שמתן עירוי לוריד בחולים עם אוטם חד מוריד את התמותה באישפוז וגודל האוטם בכ 20%.

LIMIT-2 שפורסם בשנת 1992 כלל 2,316 חולים באוטם חד בשריר הלב, 30% קיבלו טיפול טרומבוליטי לוריד היקפי, הראה שהזלפת מגנזיום לוריד הפחית את התמותה באישפוז ב 19% והתפתחות של אי ספיקת לב בכ  25%  לעומת פלצבו (30) . גם במעקב ארוך של 4.5 שנים הודגמה ירידה בתמותה ממחלת לב ב 20% בחולים שקיבלו מגנזיום לעומת פלצבו (2) .

באמצע שנות ה 90 שכטר וחב' (31) הראו שמתן 22 גר' מגנזיום ל 48 שעות ב 215 חולים עם אוטם חד בשריר הלב שלא יכלו לקבל טיפול טרומבוליטי (בגלל הגעה מאוחרת, גיל מבוגר וכד') הפחית בכמחצית את התמותה באישפוז וכן הפחית הפרעות קצב ואי ספיקת לב בכ 1/3 מהחולים שהיו מבוגרים מ 70 שנה.

בשנת 1995 קולינס וחב' (32) פירסמו את תוצאות המחקר ISIS 4 עם 58,000 חולים בחשד לאוטם חד בשריר הלב, 70% קיבלו טיפול טרומבוליטי, לא כולם עם אוטם חד מוכח. המגנזיום ניתן בעירוי ליממה אחת. תוצאות המחקר ל 35 יום וכן המשך המעקב לשנה לא הצביעו על יתרון של מגנזיום לעומת פלצבו.

זמן קצר לאחר מכן שכטר וחב (33) פירסמו מעקב ממוצע של 4.5 שנים אחר 194 חולים עם אוטם חד בשריר הלב, מחציתם קיבלו עירוי מגנזיום ומחציתם פלצבו מייד עם קבלתם לאישפוז ולמשך 48 שעות.  גם כאן הראו המחברים ירידה משמעותית של 40% בתמותה במעקב ארוך הטווח עם שיפור משמעותי במקטע הפליטה של החדר השמאלי כפי שנמדד במיפוי לב מייד בתקופת האוטם ומספר שנים אח"כ.

בשנת 2002 פורסם מחקר ( (MAGIC Magnesium in Coronaries (34) שמומן עי ה National Heart Lung and Blood Institutes . המחקר כלל 6,213 חולים עם אוטם חד בשריר הלב (45% נשים, אחוז יחסית גבוה לנשים במחקרים) עם עליות מקטע ST   באק"ג שחלקם הוחשו לחדר הצינתורים לביצוע פתיחת החסימה ע"י צנתר בלון. מחצית החולים קיבלו עירוי של מגנזיום 19 גר' לוריד ל 24 שעות לעומת פלצבו. מעקב של 30 יום מהאוטם לא הראה יתרון למגנזיום בהורדה של תמותה.  אולם יש לזכור שמחקר זה נערך בתקופה בה החולים קיבלו טיפול מיטבי עם חוסמי ביטא, חוסמי אנזים המהפך וסטטינים בנוסף לאספירין, כך שהתוספת של מגנזיום גרם רק לשינוי מרגינלי בתוצאות.

לאור המחקרים הנ"ל ההמלצה הרווחת היום שאין לתת באופן גורף מגנזיום לחולים הלוקים באוטם חד בשריר הלב. עם זאת אין עדיין מידע מה קורה לחולים באוכלוסיות מיוחדות כגון קשישים, חולים עם תפקוד ירוד של החדר השמאלי, חולים באי ספיקת לב וחולים שלא מקבלים טיפול ברפרפוזיה. לפי עבודות קודמות, קטנות יחסית, נראה שיש לשקול כל מקרה לגופו (2) .

מגנזיום אוקסיד או ציטראט?

בעולם הגדול וכן בישראל מקובל לתת תוספי מגנזיום אוקסיד או ציטראט והשאלה מי יעיל יותר. בניסוי שנערך לאחרונה במכון הלב בשיבא נבדקו 41 מתנדבים בריאים ללא מחלות לב ידועות, שקיבלו באופן אקראי אחד משני התכשירים המצויים בישראל (מגנזיום ציטראט "מגנזיום דיאספורל" [295.8 מ"ג של מגנזיום]) או מגנזיום אוקסיד מונוהידראט ("מגנוקס 520" [520 מ"ג מגנזיום]) למשך חודש אחד. בתום חודש הנבדקים הפסיקו נטילת המגנזיום למשך חודש אחד ואח"כ קיבלו למשך חודש את התכשיר השני, דהיינו נבדקים שקיבלו בחודש הראשון מגנזיום ציטראט קיבלו כעת מגנזיום אוקסיד ואלה שקיבלו בחודש הראשון מגנזיום אוקסיד, קיבלו כעת מגנזיום ציטראט למשך חודש אחד. לפני כל תחילת טיפול ובסופו נבדקו רמות מגנזיום בנסיוב ובתוך תאי הגוף, תפקוד טסיות הדם, מלחים, וכן שאלוני איכות חיים.נמצא שמגנזיום אוקסיד מונוהידראט העלה באופן משמעותי את רמת המגנזיום בתאי הגוף, הורידה את ס"ך ו-  LDL   כולסטרול וכן את החלבון CRP   בעוד שממצאים אלה לא נצפו במתן של מגנזיום ציטראט. שני התכשירים שיפרו תפקוד טסיות הדם  (35).

תופעות לוואי

מתן מגנזיום נסבל בד"כ היטב. במתן לוריד במינונים שלא עולים על 24 גר' ליום או יומיים כשתפקוד כליתי תקין, תופעות הלוואי קלות או נדירות (1-3) . בהזלפה מהירה לוריד תתכן הרגשת חום, סומק בפנים (בשל ואזודילטציה בכלי הדם), ירידת לחץ הדם והרגשת פלפיטציות. במספר מחקרים בהשוואה למתן פלצבו הזלפת המגנזיום לוריד גרם לסינוס ברדיקרדיה או לחסם עליתי חדרי דרגה ראשונה. במצבי קיצון של אי ספיקת כליות קשה ו/או נטילה כמויות גבוהות ביותר של מגנזיום ניתן להגיע להרפית שרירים מלאה ולהפסקת נשימה אולם אלה מקרים קיצוניים.

במתן מגנזיום פומי תתכנה תופעות לוואי כגון יציאות רכות עד שילשול, הרגשת חום או סומק בפנים ולעיתים רחוקות ירידת לחץ הדם.

הוספת מגנזיום למי השתיה המותפלים בישראל

יותר ויותר אנשים במדינת ישראל שותים מים מותפלים. עם התפלתם, יוצאים מהמים המלחים כולל המגנזיום ולכן נשאלת השאלה אם אנו מזיקים לבריאות הציבור. בסוגיה זו עסקה ועדת הפנים ואיכות הסביבה של הכנסת. בשנת 2004 הוקמה ועדה שמסקנותיה הוגשו בשנת 2007 ובהם תקנות חדשות לבריאות העם. הבדיקה הכלכלית הסתיימה ב 2009 וההמלצות עודכנו ב 2011 אולם רק באוקטובר 2011 הוגשו ההמלצות לכנסת ישראל. ההמלצות היו להוסיף מגנזיום למי השתיה כדי למנוע מחלות לב ויתר לחץ דם. משרד הבריאות תמך אולם ההתנגדות באה מרשות המיים שסברו ש"מדובר בבזבוז אדיר של כסף שיביא לעליה משמעותית בתעריף המיים". ארגון הבריאות העולמי ממליץ שמי השתיה יכילו 25-50 מיליגרם מגנזיום לליטר. כיום מכילים המים בישראל כ-30 מ"ג, אולם מכיוון שההתפלה תפחית עוד כ-20 מ"ג, מבקשים במשרד להוסיף מגנזיום כדי לשמור על אותה רמה. ברשות העריכו שהעלות היא כרבע מליארד שקל בשנה והעלאה של כ 50-60 אגורות לקוב בתעריף המים שאנו משלמים. השבת המגנזיום למים המותפלים חיונית מבחינה בריאותית וחיונית גם לחקלאות. ללא מגנזיום במי השתיה יש גם נזקים לגידולים החייבים מגנזיום. הוחלט לבסוף למנות וועדה שתקבע עלויות ראליות של הוספת המגנזיום למי השתיה המותפלים בפיילוט שימשך כשנה במתקן התפלה גדול.

לסיכום

למגנזיום יש חשיבות רבה בשמירה על תפקוד גוף האדם. המגנזיום הינו קו-פקטור בתהליכים רבים הדורשים אנרגיה ובעת חוסר ביון המגנזיום יש דעיכה של תהליכים אנרגטיים בגוף.  חסרונו עלול להביא להפרעות בריאותיות שונות, להגביר את שכיחותן של מחלות לב, ובמצבים קיצוניים אף לגרום למוות. הירידה המתמשכת בתכולת המינרלים שבתפריט התזונה המודרני מביאה בימינו לצריכת מגנזיום הנמוכה מן הרמה המומלצת . מצבים אלה בולטים בעיקר באוכלוסיות הקשישים, בחולים באי ספיקת לב, בחולים הנוטלים תכשירים משתנים, בחולים סכרתיים, בחולים במחלות לב ודרכי הנשימה, בנשים עם טרום או בעת רעלת ההריון, במושתלי איברים ובעיקר במושתלי לב, בחולים המקבלים טיפולים כימיים-ציטוטוקסים, בספורטאים המאבדים את המגנזיום בזיעה, במצבים של עייפות כרונית  (chronic fatigue syndrome) ובחולים בסינדום המטבולי. ניתן לתקן חוסר במגנזיום אם ערים לאפשרות זו, ובקלות יחסית. קשה לתקן חוסר ביון המגנזיום ע"י הגברתו במזון ולכן מומלץ על תכשירי מגנזיום שמעלים את רמת המגנזיום בגוף ביעילות ובבטיחות יחסית ותוך זמן לא רב. יש לזכור שבדיקות הדם אינן יעילות לאיתור חולים עם מחסור במגנזיום ועל כן במצבים הנ"ל יש לחשוד בקיום התופעה עד אשר הוכח ההיפך.

References

Seelig MS, Rosanoff A. The magnesium factor. Avery, New York, 2003.

Shechter M. Magnesium and cardiovascular system. Magnesium Res 2010;23:1-13.

Shechter M, Kaplinsky E, Rabinowitz B. The rationale of magnesium supplementation in acute myocardial infarction. A review of the literature. Arch Intern Med 1992;152:2189-96.

Centers for Disease Control and Prevention. Dietary intake of vitamins, minerals, and fiber of persons ages 2 months and over in the United States: Third National Health and Nutrition Examination Survey, Phase I, 1988-91. Advance data from vital and health statistics; no 258. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 1994:1-28.

Liao F, Folsom AR, Brancati FL. Is low magnesium concentration a risk factor for coronary heart disease? The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am Heart J 1998;136:480-90.

Ford ES. Serum magnesium and ischemic heart disease: findings from national sample of US adults. Int J Epidemiol 1999;28:645-51.

Abbott RD, et al. Dietary Magnesium Intake and the Future Risk of Coronary Heart Disease (The Honolulu Heart Program). Am J Cardiol 2003;92:665-9.

Amighi J, et al. Low Serum Magnesium Predicts Neurological Events in Patients With Advanced Atherosclerosis. Stroke.2004;35:22-27.

He K, et al. Magnesium Intake and Incidence of Metabolic Syndrome Among Young Adults. Circulation. 2006;113:1675-1682.

Centers for Disease Control and Prevention. Dietary intake of vitamins, minerals, and fiber of persons ages 2 months and over in the United States: Third National Health and Nutrition Examination Survey, Phase I, 1988-91. Advance data from vital and health statistics; no 258. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 1994:1-28.

Shechter M. Does Magnesium have a Role in the Treatment of Patients with Coronary Artery Disease? Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:231-9.

Kampbell RK, Nadler J. Magnesium deficiency and diabetes. Diabetes Educ 1992;18:17-19.

Song Y, et al. Dietary Magnesium Intake in Relation to Plasma Insulin Levels and Risk of Type 2 Diabetes in Women. Diabetes Care 2004;27:59-65.

Song Y, et al. Dietary Magnesium Intake and Risk of Incident Hypertension Among Middle-Aged and Older US Women in a 10-Year Follow-Up Study. Am J Cardiol 2006;98:1616-1621.

Schulze MB, et al. Fiber and Magnesium Intake and Incidence of Type 2 Diabetes. A Prospective Study and Meta-analysis. Arch Intern Med 2007;167:956-965.

Shechter M, Kaplinsky E, Rabinowitz B. Review of clinical evidence – is there a role for supplemental magnesium in acute myocardial infarction in high-risk populations (patients ineligible for thrombolysis and the elderly)? Coron Artery Dis 1996;7:352-8.

Shechter M, Shechter A. Magnesium and myocardial infarction. Clin Calcium 2005;11:111-115.

Jee HS, et al. The effect of magnesium supplementation on blood pressure. A meta- analysis of clinical randomized trials. Am J Hypertens 2002;15:691-6.

Cotton DB, Gonik B, Dorman KF. Cardiovascular alterations in severe pregnancy-induced hypertension: acute effects of intravenous magnesium sulfate. Am J Obstet Gynecol 1984;148:162-5.

Shechter M, Paul-Labrador M, Rude RK, et al. Intracellular magnesium predicts functional capacity in patients with coronary artery disease. Cardiology. 1998;90:168-72.

Shechter M, Bairey Merz CN, Stuehlinger HG, et al. Oral magnesium supplementation improves exercise duration and quality of life in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 2003;91:517-21.

Pokan R, Hofmann P, von Duvillard SP, Smekal G, Wonisch M, Lettner K, Schmid P, Shechter M, Silver B, Bachl N. Oral magnesium therapy, exercise heart rate, exercise tolerance, and myocardial function in coronary artery disease patients. Br J Sports Med 2006;40:773-778.

Shechter M, Bairey Merz CN, Rude RK, et al. Low intracellular magnesium levels promote platelet-dependent thrombus formation in patients with coronary artery disease. Am Heart J 2000;140:212-8.

Shechter M, Bairey Merz CN, Paul-Labrador M, et al. Oral magnesium supplementation inhibits platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol 1999;84,152-6.

Rukshin V, Azarbal B, Shah PK, Tsang VT, Shechter M, Cercek B, Kaul S. Intravenous magnesium in experimental stent thrombosis in swine. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:1544-1549.

Rukshin V, Santos R, Gheorghiu M, Shah PK, Kar S, Padmanabhan S, Azarbal B, Tsang VT, Makkar R, Samuels B, Lepor N, Geft I, Tabak S, Khorsandhi M, Buchbinder N, Eigler N, Cercek B, Hodgson K, Kaul S. A prospective, nonrandomized, open-labeled pilot study investigating the use of magnesium in patients undergoing nonacute percutaneous coronary intervention with stent implantation. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2003;8:193-200.

Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk. Arteriosc Thromb Vasc Biol 2003;23:168-175.

Shechter M, Sharir M, Paul Labrador M, et al. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. Circulation 2000;102:2353-8.

Tzivoni D, Keren A, Cohen AM, et al. Magnesium therapy for torsade de pointes. Am J Cardiol 1984;53:528-30.

Woods KL, Fletcher S, Roffe C, et al. Intravenous magnesium sulphate in suspected acute myocardial infarction: results of the Second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial (LIMIT-2). Lancet 1992;339:1553-8.

Shechter M, Hod H, Chouraqui P, et al. Magnesium therapy in acute myocardial infarction when patients are not candidates for thrombolytic therapy. Am J Cardiol 1995;75:321-3.

ISIS-4. A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial infarction. Lancet 1995;345:669-85.

Shechter M, Hod H, Rabinowitz B, et al. Long-term outcome in thrombolysis-ineligible acute myocardial infarction patients treated with intravenous magnesium. Cardiology 2003;99:203-10.

Magnesium in Coronaries (MAGIC) trial investigators. Early administration of intravenous magnesium to high-risk patients with acute myocardial infarction in the coronaries (MAGIC) trial: a randomized controlled trial. Lancet 2002;360:1189-96.

Shechter M, Saad T, Shechter A, et al. Comparison of magnesium status using X-ray dispersion analysis following magnesium oxide and magnesium citrate treatment of healthy subjects. Magnesium Res 2012;25:28-39.

טבלה מס' 1

ההשפעות הפוטנציאליות של מגנזיום בחולים עם מחלת לב כלילית:

• אפקט נוגד טסיות

• ואזודילטציה של כלי הדם הכליליים

• הורדת התנגודת הווסקולרית ההיקפית

• עיכוב בכניסת סידן לתאי שריר הלב

• מניעת נזק ע"י רדיקלים חופשיים

• מניעת הנזק של זילוח כלי הדם

• שיפור בתפקוד האנדותל

• עיכוד קטכולאמינים

• שיפור הפרופיל של שומני הדם

• הגברת האנגיוגנזיס

• הפחתה בהפרעות הקצב

• ירידה קלה בלחץ דם

• שיפור ביכולת המאמץ ותפוקת הלב

• שיפור במדדי איכות החיים