מאת ד"ר בן פודה שקד

במחקר חדש אשר פורסם בגיליון יולי של ירחון Liver Transplantation עולה כי על אף שהשרידות בתום שנה אחת לאחר השתלת כבד עלתה בצורה דרמטית, החולים עלולים להראות סיכון מוגבר להתפתחות סרטן חדש. לדברי החוקרים, הסיכון לסרטן חדש במושתלי כבד גבוה פי 2.1 עד 4.3 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. במחקרם זה הם מדווחים כי הטיפול ב-Cyclosporine הינה גורם סיכון משמעותי להתפתחותו.

החוקרים מצאו כי טיפול בתכשיר Cyclosporine, בשילוב עם Tacrolimus, היה גורם הסיכון החשוב ביותר לממאירות חדשה לאחר השתלת הכבד. עם זאת, הסיכון המוגבר לסרטן לא נצפה בקרב כל החולים שקיבלו טיפול דיכוי חיסוני באמצעות Cyclosporine, כי אם נמצא שהתכשיר מגביר באופן ספציפי את הסיכון לסרטן בחולים שהיו מתחת לגיל 50 שנה ואשר עברו את ההשתלה בתקופה האחרונה (בין השנים 2005 ו-2007).

בנוסף, מזכירים החוקרים כי Cyclosporine לא רק הגביר את הסיכון לסרטן כי אם היה קשור גם בהתפתחות ממאירויות אגרסיביות יותר, עם שיעורי שרידות של פחות מ-30% בתום שנה אחת.

במאמר מערכת שפורסם באותו גיליון ואשר מתייחס לפרסום הדברים, מציינים הכותבים כי על אף ששרידות מוקדמת לאחר השתלת כבד השתפרה במידה ניכרת, הרי שהשרידות ארוכת הטווח (למעלה מעשר שנים) הינה פחות מוגדרת. לדבריהם, הסיכון המוגבר לממאירות חדשה לאחר השתלה הינה סיבה מיוחדת לדאגה. הם מסבירים כי הדבר עשוי לנבוע באופן חלקי מכך ממעין חילופין הנעשים לשם שמירה על השרידות קצרת הטווח, ובהם נעשה דיכוי יתר יחסי של מערכת החיסון בתמורה להורדת שיעור דחיות השתל החריפות.

לדברי הכותבים, משטר דיכוי חיסוני אידיאלי היה מצמצם את הסיכון לדחיית שתל חריפה תוך השגת שרידות מיטבית בטווח הארוך. משטרי הטיפול האימונוסופרסיבי הקיימים הינם הרבה פחות אגרסיביים מכפי שהיו בתחילת עידן ההשתלות, אולם ברור כי שיטות הטיפול הנוכחיות מותירות את המושתלים עדיין עם סיכון להתפתחות ממאירות חדשה.

קיים עדיין ויכוח אודות הקרצינוגניות של התכשירים Cyclosporine ו-Tacrolimus, וביחס לשאלה איזה מהתכשירים נושא סיכון רב יותר להתפתחות עתידית של סרטן, מציינים כותבי מאמר המערכת. מחקרים אחדים הראו כי Cyclosporine מראה סיכון רב יותר, אולם הדבר טרם הוכח בצורה סופית. לדבריהם, המחקר הנוכחי הינה מחקר רטרוספקטיבי קטן וחד-מרכזי, ולמרות שהמטרה של צמצום החשיפה לתכשירים אימונוסופרסיביים לשם צמצום הסיכון העתידי לסרטן באמצעות ניטור רמות התרופה הינה מטרה חשובה, הרי שלא ניתן להפיק ממנו מסקנות המצריכות שינוי בעשייה הקלינית.

מאידך, המחקר הנוכחי מחזיר את תשומת הלב לחששות אודות החשיפה הכללית לתכשירים אימונוסופרסיביים ואת הקשר שלה לתוצאות ארוכות הטווח לאחר השתלת כבד. לדברי הכותבים, ממצאי המחקר קוראים להערכה מחודשת של מידת האגרסיביות של משטרי הטיפול האימונוסופרסיבי הקיימים.

במחקרם זה ביקשו החוקרים לבחון את גורמי הסיכון להתפתחות סרטן חדש לאחר השתלת כבד, ולשם כך ערכו ניתוח רטרוספקטיבי שכלל 385 חולים שעברו השתלה בין השנים 1986 ו-2007.

בעוקבה זו, נמצא כי 50 חולים (13.0%) פיתחו ממאירות חדשה.ההיארעות המצטברת של סרטן חדש בתום שנה אחת לאחר ההשתלה הייתה 2.9%, בתום חמש שנים הייתה 10.5%, בתום 10 שנים הייתה 19.4% ובתום 15 שנות מעקב עמדה על 33.6%. בסך הכל, יחס ההיארעות המתוקנן של המושתלים היה 2.2 לעומת האוכלוסייה הכללית.

החוקרים מציינים כי חולים אשר פיתחו ממאירות חדשה הראו שרידות קצרה משמעותית בהשוואה לאלו שלא פיתחו ממאירות, כאשר השרידות בתום 10 שנים לאחר האבחנה של סרטן הייתה 50.8% לעומת 79.0% בקבוצה ללא סרטן (p<0.001).

לאחר ניתוח חד-משתני, נמצא כי גיל צעיר (p=0.025), טיפול אימונוסופרסיבי עם Cyclosporine (p=0.035) ומועד ההשתלה (p=0.049) עלו כגורמי סיכון מובהקים.

עם זאת, ניתוח רב-משתני הראה כי רק טיפול ב-Cyclosporine נותר כגורם סיכון משמעותי (p=0.029) לממאירות חדשה, בעוד שההשפעות של גיל החולה ומשך הטיפול היו קשורים לטיפול ב-Cyclosporine עצמו ולא היוו גורמי סיכון בלתי תלויים בפני עצמם.

ממצא מעניין נוסף היה הסיכון המוגבר להתפתחות סרטן בקרב חולים שעברו השתלת כבד לאחר שנת 2004. חולים שהושתלו בין השנים 1989 ו-2002 הראו סיכון מוגבר משמעותית לסרטן (p=0.004), אולם השיעור ירד משמעותית לאחר מכן. לעומת זאת, חולים שעברו השתלה בתקופה הרסנטית ביותר בין 2005 ו-2007 הראו שוב עלייה בהיארעות ממאירויות חדשות.

החוקרים מציינים כי חולים שעברו השתלה במהלך תקופה מאוחרת זו הראו סיכון מוגבר משמעותית להתפתחות סרטן חדש במהלך 4 השנים שלאחר הניתוח לעומת אלו שהושתלו בין השנים 2001 ו-2004. העלייה בהיארעות הסרטן הייתה גבוהה במיוחד לדבריהם בשנה הראשונה לאחר ההשתלה, וזו עמדה על 7.2% בשנים 2005-2007 לעומת 1% בשנים 2001-2004.

החוקרים מוסיפים כי לא עלה בידם להראות הבדל בשיעור הסרטן בין חולים שטופלו ב-Cyclosporine ובין אלו שטופלו ב-Tacrolimus לפני שנת 2005. הממצא המעניין היה לדבריהם כי חולים שטופלו ב-Cyclosporine ואשר הושתלו לאחר שנת 2005 הראו סיכון מוגבר משמעותית לסרטן חדש בשלב המוקדם לאחר ההשתלה, בהשוואה לאלו שטופלו ב-Tacrolimus. סיכון זה היה גבוה פי 9.9 (95% CI = 1.2-80.5; p=0.032), הם מפרטים.

לטענת החוקרים, ההסבר היחיד לעלייה בהיארעות הממאירויות הינו ככל הנראה שינוי שחל בניטור רמות התרופה Cyclosporine בדם. החל מחודש ינואר 2005, הוחל ניטור של ריכוז התרופה בדם כשעתיים לאחר נטילתה (C2 monitoring), בעוד שקודם לכן בוצע ניטור מסוג C0, משמע ניטור של רמות התרופה בדם לפני נטילת הטיפול. מאחר והשינוי באופן ניטור רמות ה-Cyclosporine בדם היה השינוי היחיד שחל בעת האחרונה, מציעים החוקרים כי ממצאיהם מצביעים על כך שאסטרטגיית הניטור C2 הייתה הסיבה לעלייה בסיכון להיארעות מוקדמת של סרטן.

החוקרים מסכמים כי ממצאיהם מראים כי תיקון מינוני ה-Cyclosporine על בסיס תוצאות ניטור C2 של רמות התרופה בדם מביא לדיכוי חיסוני רב יותר, בהשוואה לטיפול המתבסס על ניטור C0, דבר אשר יתכן והביא לפגיעה בפיקוח החיסוני אחר ממאירויות מתפתחות.

בין מגבלות המחקר הנוכחי מזהירים החוקרים את מבנהו הרטרוספקטיבי, את המספר המוגבל של החולים ואת היעדר היכולת להשוות בין טיפול C2 ו-C0 במהלך אותו פרק זמן. לדבריהם, יש צורך במחקרים גדולים יותר אשר יבוצעו בהקצאה אקראית על מנת לאשר השערה זו. הם מוסיפים כי בימים אלו מתנהל מחקר בהקצאה אקראית המשווה בין Tacrolimus ובין Cyclosporine-C2 בחולים אשר עברו השתלת כבד בעקבות דלקת כבד נגיפית מסוג HCV, וכי תוצאותיו עשויות לספק תמיכה להשערתם זו.

Liver Transpl. 2010;16:837-846

לידיעה במדסקייפ