Pulm. Hypertension

יתר לחץ דם ריאתי (European Heart Journal )

יתר לחץ דם עורקי ריאתי (ובאנגלית, Pulmonary Arterial Hypertension, או PAH) הינה מחלה נדירה וחמורה, המתאפיינת בעליה מתקדמת בתנגודת כלי הדם הריאתיים ומובילה לכישלון של החדר הימני ותמותה מוקדמת. שכיחותה נעה סביב 15-50 חולים למיליון איש באוכלוסיה ומדובר בעיקר באנשים צעירים (גיל ממוצע של 50 שנים), בהשוואה למחלות נפוצות יותר באזור בית החזה, דוגמת מחלת עורקים כליליים ומחלת ריאות חסימתית כרונית. יתר לחץ דם עורקי ריאתי במבוגרים כולל לפחות תשע תת-קבוצות קליניות, עם שינויים חסימתיים זהים בעורקי הריאה הדיסטאליים: מחלה אידיופתית, תורשתית, מחלה על-רקע תרופות ורעלנים, מחלה בנוכחות מחלות רקמת חיבור, זיהום בנגיף HIV, יתר לחץ דם פורטאלי, מחלת לב מולדת, זיהום בסכיסטוזומה ואנמיה המוליטית כרונית.

פתוגנזה

המנגנון המדויק המוביל לשינויים הפתולוגיים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי, אינו-ידוע.  לפי ההשערה, בשלבים המוקדמים של המחלה קיימת אינטראקציה בין נטייה גנטית וגורמי סיכון סביבתיים. עם זאת, גם המנגנון המדויק של נוגדנים עצמיים בחולים עם רקמת חיבור, או מעורבות נגיפית באלו עם זיהום HIV, אינו-ברור. נראה כי נזק ספציפי לדופן כלי הדם בעורקי הריאה הדיסטאליים, באנשים עם נטייה למחלה, מעורר רצף אירועים המוביל להפרעה החסימתית. בשלבים הראשונים, המחלה א-תסמינית, כאשר תסמינים ושינויים המגבילים את היכולת התפקודית מופיעים לרוב לאחר התפתחות הנגעים הפתולוגיים.

פתולוגיה

נגעים פתולוגיים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי מערבים את עורקי הריאה הדיסטאליים (פחות מ-500 מיקרומטר), בפרט. הנגעים מתאפיינים בהיפרטרופיה של שכבת המדיה, פרוליפרציה של שכבת האינטימה ושינויים פיברוטיים, עיבוי השכבה החיצונית עם תסנין דלקתי סמוך, נגעים מורכבים ונגעים תרומבוטיים.

פתוביולוגיה

הפתוביולוגיה של עורקי הריאה הדיסטאליים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי הינה מולטי-פקטוריאלית ומערבת מספר מסלולים ביוכימיים וסוגי תאים. כיווץ יתר של כלי הדם קשור בהפרעה בתפקוד או ביטוי תעלות אשלגן בתאי שריר חלק ולהפרעה בתפקוד האנדותל. הפרעה בתפקוד האנדותל מובילה להפרעה כרונית בייצור חומרים המרחיבים כלי דם ובעלי תכונות אנטי-פרוליפרטיביות. חלק גדול מהשינויים הללו מביא לעליה בטונוס של כלי הדם ומעודד תהליכי רימודלינג ע”י שינויים פרוליפרטיביים, המערבים מספר סוגי תאים, כולל תאי אנדותל, תאי שריר חלק ופיברובלאסטים. בנוסף, בשכבה החיצונית ישנו ייצור יתר של מטריקס חוץ-תאי, כולל קולגן, אלסטין ופיברונקטין וגורמי גדילה לפיברובלאסטים. ישנם מספר גורמי גדילה נוספים המעורבים בתהליך.

Angiopoetin-1 הינו גורם חשוב להתפתחות כלי דם ריאתיים, עם ביטוי-יתר שלו במקרים של יתר לחץ דם ריאתי, במתאם ישיר עם חומרת המחלה. הפרעות המעודדות קרישה תוארו בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי וקרישים קיימים הן בעורקי ריאה דיסטאליים קטנים והן בעורקי ריאה פרוקסימאליים.

פתופיזיולוגיה

העליה בתנגודת כלי הדם הריאתיים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי, נובעת ממספר מנגנונים שונים, כולל כיווץ כלי דם, פרוליפרציה ורימודלינג של דופן כלי הדם הריאתי, דלקת ותרומבוזיס. כיווץ כלי דם נפוץ וודאי בקבוצה קטנה של חולים המגיבים לבדיקה להערכת תגובתיות כלי הדם.

העליה בתנגודת כלי הדם הריאתיים מובילה לעומס-יתר על החדר הימני, היפרטרופיה והרחבה, ובסופו של דבר לכישלון חדר ימין ותמותה. החשיבות של התקדמות כישלון חדר ימין על התסמינים, מגבלה בתפקוד ותוצאות יתר לחץ דם ריאתי, מאושרת על-סמך ההשפעה הפרוגנוסטית של הלחץ בפרוזדור הימני, האינדקס הלבבי והלחץ בעורק הריאה ושלושה גורמים המודינאמיים עיקריים קשורים בתפקוד המשאבה של החדר הימני.

בדיקת אקו-לב ובדיקת הדמיה בתהודה מגנטית של הלב ורמות BNP (Brain Natriuretic Peptide) בדם מסייעות באבחנה והערכת היקף ההפרעה בתפקוד החדר הימני, באמצעים לא-פולשניים. הטיפולים התרופתיים שנבחנו בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי כללו תרופות העשויות להביא לנסיגה בתהליכי רימודלינג והקטנת העומס מולו עובד החדר הימני.

התקדמות טיפול תרופתי ביתר לחץ דם ריאתי

לפני שני עשורים, שיעורי ההישרדות של חולים עם יתר לחץ דם ריאתי אידיופתי היו נמוכים מאוד, עם חציון תמותה תוך 2.8 שנים מהאבחנה, למרות טיפול תומך. לרוב, הקהילה הרפואית וחברות תרופות זונחות מצבים נדירים וחמורים בשל קשיים בביצוע מחקרים בתחום. למעשה, מחקרים אקראיים ומבוקרים במקרים אלו דורשים שיתוף פעולה עולמי. ההיסטוריה האחרונה של פיתוח הטיפולים התרופתיים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי עומדת בניגוד גמור לתפיסה זו.

ללא ספק, ההתקדמות בטיפול הרפואי בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי במהלך 15 השנים האחרונות היא ייחודית, בעיקר לאור העובדה שמדובר במחלה נדירה וחמורה: קרוב ל-30 מחקרים אקראיים ומבוקרים נערכו ולמעלה מעשרה מחקרים נערכים בימים אלו או בשלבי תכנון. נכון למאי 2010, 25 מחקרים אקראיים ומבוקרים פורסמו. שמונה תרופות (Ambrisentan, Bosentan, Epoprostenol, Iloprost, Sildenafil, Sitaxentan, Tadalafil, Treprostinil), השייכות לשלוש קבוצות תרופות (אנטגוניסטים לקולטן לאנדותלין, מעכבי PDE-5 ו-Prostanoids), הניתנות בארבעה דרכים (טיפול פומי, טיפול בשיאוף, זריקה תת-עורית או מתן תוך-ורידי) אושרו ע”י ה-FDA ו/או ה-EMA. לשלוש משפחות התרופות השפעה הכוללת הרחבה של כלי הדם והשפעות אנטי-פרוליפרטיביות.

תוצאי סיום מקובלים במחקרים קליניים בנושא יתר לחץ דם ריאתי

תוצא הסיום המקובל במחקרים אקראיים ומבוקרים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי הוא מרחק ההליכה לשש דקות, להערכת היכולת הגופנית ותוצאי סיום משניים כללו נתונים המודינאמיים וזמן עד להחמרה קלינית, תוצא סיום משולב של תמותה, אשפוז והתקדמות המחלה.

על-בסיס תוצא הסיום העיקרי, ההתוויה למתן כל התרופות המאושרות ליתר לחץ דם ריאתי כוללת לרוב את המשפט “לשיפור היכולת הגופנית”. הדבר משקף את העובדה כי הן רשויות הבקרה והן חוקרים מסכימים כי במקרים נדירים וחמורים, הפוגעים באופן דרמטי ביכולת התפקודית של חולים צעירים יחסית, שיפור של היכולת התפקודית עשוי להוות יעד הולם. בנוסף, השינויים ההמודינאמיים החיוביים והשיפור שתועד בחלק מהמחקרים בזמן עד להחמרה קלינית, תומך בתוצאות מבחני הליכה לשש דקות. השימוש במדד זה כתוצא עיקרי אפשר לערוך מחקרים באיכות טובה יותר.

מטה-אנליזה להערכת ההשפעה על תמותה

מטה-אנליזה של מספר מחקרים היא טכניקה המאפשרת ניתוח של מדדים או אירועים בגודל מדגם גדול יותר, עם ניתוח סטטיסטי מעמיק יותר. גישה זו דורשת הכללה של מחקרים הומוגנים מבחינת האתיולוגיה ומבנה המחקר. מטה-אנליזה ראשונה של 16 מחקרים אקראיים ומבוקרים שנערכו בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי קבעה כי לטיפולים תועלת מוגבלת מבחינת תוצאי הסיום הקליניים  ואין עדויות התומכות ביתרון הישרדותי משמעותי. עם זאת, הסקירה כללה הן מחקרים קצרי-טווח והן מחקרים ארוכי-טווח ומחקר אחד בחולים עם פיברוזיס של הריאה, ולא כללה שישה מחקרים אקראיים ומבוקרים שפורסמו טרם הסקירה.

מטה-אנליזה שניה כללה 23 מחקרים אקראיים ומבוקרים, עם 3199 חולים עם יתר לחץ דם ריאתי, שפורסמו עד אוקטובר 2008. סקירה זו הדגימה ירידה בשיעורי התמותה בהיקף של 38-43% לאחר תקופת טיפול ממוצעת של 14.3 שבועות. מניתוח לפי תתי-קבוצות עולה כי כל שלוש משפחות התרופות המאושרות לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי הביאו לירידה דומה בשיעורי התמותה, למרות שבאופן פרטני, לא הודגמה מובהקת סטטיסטית. לאחר עדכון הסקירה עם שני מחקרים שפורסמו לאחרונה, אושרה הירידה הכוללת בתמותה. ממצאים אלו אושרו לאחרונה ע”י החוקרים של מטה האנליזה הראשונה, שדיווחו על ירידה של 39% בשיעורי התמותה, לאחר שבחנו את הנתונים אודות 3363 חולים.

מכאן עולה כי חל שיפור בשיעורי ההישרדות של חולים עם טיפולים מכוונים, המאושרים כיום כנגד יתר לחץ דם ריאתי. המסקנות מוגבלות בשל המשך הקצר של המחקרים האקראיים ומבוקרים, שתוצא הסיום העיקרי שלהם לא היה שיעורי התמותה והעדר עדויות להשפעה חיובית בטווח הארוך.

למרות זאת, הכותבים אינם מסכימים כי המגבלות הללו מהוות נקודות מפתח, שיובילו לעריכת מחקרים באופן שונה, קביעת תוצאי סיום אחרים או משך מחקרים ארוך יותר. לאור שיעורי התמותה הגבוהים שתועדו בקבוצת הפלסבו והשיעור הגבוה של הידרדרות קלינית במטופלי פלסבו, הכותבים טוענים כי מבחינה אתית, לא ניתן לחזור על מחקרים אקראיים ומבוקרים בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי, שלא קיבלו טיפול קודם

בתרשים מוצג ע”פ מהלך הזמן של 25 מחקרים אקראיים ומבוקרים שפורסמו בנושא יתר לחץ דם ריאתי, נכון למאי 2010. מבנה המחקר מסווג לפי צבעים: מונותרפי (שחור): תרופה ניסיונית לעומת פלסבו בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי, שלא קיבלו טיפול קודם בתרופות מאושרות. מונותרפיה ו/או שילוב רציף (אדום): תרופה ניסיונית לעומת פלסבו בחולים ללא טיפול קודם, או בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי שקיבלו טיפול קודם בתרופות מאושרות. שילוב מוגדר מראש (כחול בהיר): תרופה יחידה לעומת שילוב של שתי תרופות בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי, שלא קיבלו טיפול קודם בתרופות מאושרות.

הדרך קדימה

שיטות הטיפול הנוכחיות עדיין אינן מספקות, שכן שיעורי התמותה עודנם גבוהים והפגיעה התפקודית וההמודינאמית עדיין נרחבת במקרים רבים. התרופות הספציפיות המאושרות לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי, עשויות להאט את התקדמות המחלה, אך אינן מביאות לריפוי במרבית החולים.

תוכניות לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי ניצבות בפני אתגרים חדשים, הדורשים יצירתיות מדעית ושיטות מחקר חדשות. ניתן לשקול שילובים תרופתיים או משפחות תרופות חדשות.

טיפול משולב

ההיגיון בבסיס שילוב תרופות מאושרות לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי, נובע מכך ששלוש משפחות התרופות מכוונות כנגד מסלולים פתוביולוגיים השונים. שילוב זה יושם בהצלחה בטיפול במחלות חמורות וכרוניות אחרות, דוגמת אי-ספיקת לב, זיהום בנגיף HIV וממאירויות. טיפול משולב מומלץ כיום בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי, עם תגובה תת-אופטימאלית לטיפול מונותרפי ראשוני, כתוספת עם משפחת תרופות חלופית (טיפול משולב עוקב). מחקרים אקראיים ומבוקרים שונים הוכיחו את היעילות של גישה זו בשיפור היכולת התפקודית והפחתת הזמן עד להחמרה קלינית.

עקרון חדש נוגע למתן טיפול משולב קו-ראשון עם שתי תרופות בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי, בהשוואה לטיפול ראשוני מונותרפי. השערה זו נבחנה במחקר BREATHE-2, אך גודל המדגם הקטן של המחקר לא אפשר להסיק מסקנות חד-משמעיות.

תרופות חדשות לטיפול

באופן פרדוקסאלי, אין מחסור במועמדים חדשים לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי, כולל טיפול תרופתי, גנים ו/או תאי גזע. גישות אלו מכוונות כנגד המסלולים הפתוביולוגיים השונים, או לבחינת גישות חדשות לטיפול. תרופות חדשות עם מחקרים בשלב III בשלבי ביצוע או תכנון.

יש להעריך את התועלת של התרופות החדשות, כאשר ניתנות כתוספת לתרופות המאושרות לטיפול ביתר לחץ דם ריאתי, במטרה למנוע כל עיכוב בהתחלת טיפול תרופתי יעיל. לאור זאת, גישה משולבת נדרשת גם במקרה זה.

מבנה מחקרים בעתיד

האתגר הצפוי בעתיד הוא זיהוי מבנה המחקר המתאים ביותר להערכת יחס עלות-תועלת של גישות טיפול משולבות. נראה כי הגישה המקובלת כיום למחקר בשלב III (מחקר מבוקר-פלסבו בטיפול בחולים שלא קיבלו טיפול קודם, מרחק הליכה לשש דקות כיעד עיקרי לאחר 3-4 חודשי טיפול) אינו מתאים מסיבות מעשיות ואתיות. למעשה, הכללה של חולים עם טיפול יעיל ברקע, תפגע ביכולת להדגים הבדלים בין קבוצת פלסבו וקבוצת טיפול פעיל, בפרט, אם יכולת גופנית מוגדרת כיעד עיקרי.

למעשה, כבר החלו בביצוע מחקרים אקראיים ומבוקרים שאימצו מבנה מחקר חדש והגדירו את הזמן עד להחמרה קלינית כיעד עיקרי. לדוגמא, שיעורי תחלואה ותמותה הוגדרו כיעד עיקרי במחקר SERAPHIN (Study with Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) ובמחקר AMBITION (AMBrIsentan and Tadalafil vs. monotherapy in subjects with pulmonary arterial hypertensION).

מסקנות

לסיכום, תוצאות מטה האנליזות תומכות בהתקדמות האחרונה בטיפול ביתר לחץ דם ריאתי ויש להמשיך ולהתקדם בנושא, מאחר שגישות הטיפול הנוכחיות עדיין אינן משביעות רצון. דבר זה דורש מאמץ משותף מצד רשויות הבקרה, איגודי חולים, חוקרים והתעשייה, במטרה לפתח ולהשלים מחקרים אקראיים ומבוקרים חדשים. אין מקום לדיונים עקרים בנוגע להיקף ההישגים הנוכחיים על-סמך מאמרים אחרים שפורסמו בנושא.

למאמר 
European Heart Journal (2010) 31, 20802086

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

  • סוכרת מלווה בסיכון מוגבר לתמותה בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי (מתוך הכנס השנתי מטעם CHEST)

    סוכרת מלווה בסיכון מוגבר לתמותה בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי (מתוך הכנס השנתי מטעם CHEST)

    מנתונים חדשים שהוצגו במהלך הכנס השנתי מטעם CHEST עולה כי אבחנה של סוכרת מלווה בסיכון מוגבר לתמותה בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי. החוקרים השלימו סקירה שיטתית ומטה-אנליזה ראשונה מסוגה במטרה לבחון את הקשר בין אבחנה של סוכרת ובין הסיכון לתמותה בחולים עם יתר לחץ דם ריאתי. הם ערכו חיפוש במאגרי PubMed ו-Embase והתמקדו בשבעה […]

  • פעילות גופנית סדירה לאחר אבחנה של COPD עשויה להפחית את הסיכון לסיבוכים ותמותה (Chest)

    פעילות גופנית סדירה לאחר אבחנה של COPD עשויה להפחית את הסיכון לסיבוכים ותמותה (Chest)

    מנתונים חדשים שפורסמו בכתב העת Chest  עולה כי התחלת פעילות גופנית בעצימות בינונית-עד-מאומצת עשויה להפחית את הסיכון לתמותה והתלקחויות חמורות בחולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, או COPD). ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי פעילות גופנית בעצימות בינונית-עד-מאומצת בחולים עם COPD עשויה להשפיע על הבריאות הכללית, כולל הקלה בתסמינים ושיפור איכות החיים. […]

  • ממצאים הדמייתיים עשויים לסייע באבחנה מוקדמת של יתר לחץ דם ריאתי תרומבואמבולי (Chest)

    ממצאים הדמייתיים עשויים לסייע באבחנה מוקדמת של יתר לחץ דם ריאתי תרומבואמבולי (Chest)

    במאמר שפורסם בכתב העת Chest מדווחים חוקרים על תוצאות מחקר חדש, מהן עולה כי סימנים מוגדרים בבדיקת CT לאחר אבחנה של תסחיף ריאתי חד עשויים לסייע בקביעת אבחנה מוקדמת של יתר לחץ דם ריאתי תרומבואמבולי (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension). ברקע למחקר מסבירים הכותבים כי יתר לחץ דם ריאתי תרומבואמבולי הינו סיבוך של תסחיף ריאתי. עם […]

  • אי ספיקת לב ימנית (NEJM, CME)

    אי ספיקת לב ימנית (NEJM, CME)

    בשנת 1943, במאמץ להבין טוב יותר את תפקידו של החדר הימני של הלב בבריאות ובחולי, אייזק סטאר ועמיתיו ביצעו סדרה של ניסויים בבעלי חיים, במהלכם פגעו קשות בחדר הימני. כאשר הם הבחינו בעלייה מזערית בלבד בגודש ורידי פריפריאלי, הם הגיעו למסקנה כי “חולשה של הצד הימני של הלב היא נושא פחות חשוב” בדינמיקה של אי […]

  • אי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור (JAMA, CME)

    אי ספיקת לב עם מקטע פליטה שמור (JAMA, CME)

    בארה”ב מוערך כי יותר מ-6 מיליון בני אדם סובלים מאי ספיקת לב, כשמצב זה מהווה את הגורם השני בשכיחותו לאשפוז בקרב מבוגרים. אי ספיקת לב ניתנת לסיווג לתתי-קבוצות לפי מקטע הפליטה של חדר שמאל, ה-Ejection fraction, בזמן האבחון. אי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת מוגדרת על ידי מקטע פליטה של 40% או פחות, אי […]

  • שכיחות גבוהה של הפרעה בתפקוד מיני בנשים וגברים עם יתר לחץ דם ריאתי (Clin Res Cardiol)

    שכיחות גבוהה של הפרעה בתפקוד מיני בנשים וגברים עם יתר לחץ דם ריאתי (Clin Res Cardiol)

    במאמר שפורסם בכתב העת Clinical Research in Cardiology מדווחים חוקרים על תוצאות מחקר חדש, מהן עולה שכיחות גבוהה של הפרעות בתפקוד מיני בקרב גברים ונשים עם יתר לחץ דם ריאתי. ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי הבריאות המינית מהווה מרכיב חשוב באיכות החיים הבריאותית. מטרתם כעת הייתה לבחון את התפקוד המיני בגברים ונשים עם יתר לחץ […]

  • בדיקה ביתית לדום נשימה בשינה לאבחון דום נשימה חסימתי בשינה (CME ,JAMA)

    בדיקה ביתית לדום נשימה בשינה לאבחון דום נשימה חסימתי בשינה (CME ,JAMA)

    מטופלת בת 50 עם יתר לחץ דם ואפילפסיה דיווחה על נחירות חזקות שהחלו סמוך לעלייה במשקל של 22.7 ק”ג בשנתיים האחרונות. היא תיארה התעוררויות פתאומיות מדי פעם עם תחושה של קוצר נשימה, אך לא דיווחה על דום נשימה. היא סובלת מעייפות אך ללא כאבי ראש או ישנוניות מוגזמת בשעות היום. לחץ הדם שלה היה 182/97 […]

  • חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית בסיכון מוגבר לתמותה שנה לאחר ניתוח אלקטיבי (Can Med Assoc J)

    חולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית בסיכון מוגבר לתמותה שנה לאחר ניתוח אלקטיבי (Can Med Assoc J)

    בחולים עם מחלת ריאות חסימתית כרונית (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, או COPD) סיכון מוגבר לתמותה בתוך שנה מניתוח אלקטיבי והוצאות טיפול רפואי גבוהות יותר, בהשוואה לחולים דומים ללא מחלת ריאות חסימתית כרונית, כך עולה מתוצאות מחקר חדש שפורסמו בכתב העת Canadian Medical Association Journal. ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי COPD הינה מחלה נפוצה בקרב חולים […]

הנך גולש/ת באתר כאורח/ת.

במידה והנך מנוי את/ה מוזמן/ת לבצע כניסה מזוהה וליהנות מגישה לכל התכנים המיועדים למנויים
להמשך גלישה כאורח סגור חלון זה