מאמרי מערכת

תרומבוציטוזיס – סקירת עומק, NEJM, מתוך jc 417 +שאלת השתלמות, בתשלום - למנויים - חינם!!

29/06/2004

תרומבוציטוזיס לרוב מתגלה כממצא מעבדתי מקרי כאשר נעשית ספירת דם מסיבה בלתי קשורה, אך כאשר זה מתגלה הוא מהווה אתגר אבחנתי חשוב. תרומבוציטוזיס הוא לרוב תהליך תגובתי (תרומבוציטוזיס שניוני) או תהליך שנגרם כתוצאה מהפרעה קלונלית במוח העצם. לעיתים קרובות קשה להבדיל בין הצורות הקלונליות לתגובתיות על סמך ממצאים קליניים ומעבדתיים, אך ישנם הבדלים מהותיים בגורמים, במאפיינים הפתופיזיולוגיים ובמשמעות הקלינית של כל אחת מהצורות.

בתנאים רגילים בקרת ייצור הטסיות ממגקריוציטים (megakaryocytes) במוח העצם מערבת קשירה של תרומבופוייטין (thrombopoietin) חופשי למגקריוציטים, תהליך שמעודד יצירת מגקריוציטים ומוביל לייצור טסיות. בתרומטוציטוזיס תגובתי, המחלה הראשונית מעודדת ייצור כמויות מוגברות של תרומבופוייטין (ייתכן שבתיווך ציטוקינים כדוגמת interleukin-6), תהליך שמוביל ליצירה מוגברת של מגקריוציטים וטסיות.

בתרומבוציטוזיס קלונלי קיימת פגיעה בקולטן לתרומבופוייטין בטסיות ובמגקריוציטים הקישור הלקוי גורם לעליה ברמות התרומבופייטין החופשי. למרות הפגיעה בקולטנים לתרומבופוייטין, ישנה רגישות מוגברת של המגקריוציטים לתרומבופוייטין, התוצאה היא ייצור יתר של מגקריוציטים וטסיות.

הסיבה השכיחה ביותר לתרומבוציטוזיס היא תהליך תגובתי. מידת ריבוי הטסיות אינה מבדילה באופן מובהק בין תרומבוציטוזיס תגובתי לקלונלי. במטופלים עם מספר טסיות גבוה ממיליון למילימטר רבוע, נמצא שבמעל 80% הסיבה היתה תרומבוציטוזיס תגובתי, בקרוב ל- 15% תרומבוציטוזיס מיאלופרוליפרטיבי וב- 5% לא נמצאה סיבה לריבוי הטסיות.

כאמור, תרומבוציטוזיס תגובתי נגרם על-ידי רמות מוגברות של תרומבופוייטין, אינטרלוקין6-, ציטוקינים אחרים או קטכולאמינים המיוצרים במצבים דלקתיים, זיהומיים, ממאירים או במצבי דחק. ברוב המקרים ניתן לזהות תסמינים של מחלה סיסטמית, אך בחלק מהמקרים המחלה תת-קלינית או חבויה ומהווה אתגר אבחנתי לרופא המטפל.

ישנם מקרים נדירים של תרומבוציטוזיס משפחתי שתואר בתחילה כמחלה המועברת בתורשה אוטזומלית דומיננטית ומאופיינת במוטציות בגן המקודד לתרומבופוייטין וייצור יתר של החלבון. כיום מוכרות מספר צורות נוספות בעלות צורות תורשה שונות בהן קיים תרומבוציטוזיס בנוכחות רמות תרומבופוייטין תקינות. משום שמטופלים אלו עשויים ללקות בסיבוכים תרומבוטיים ווסקולריים יתכן שחלק מהמקרים המאובחנים כתרומבוציתמיה ראשונית ספורדית יתגלו, למעשה, כצורות משפחתיות.

תרומבוציתמיה ראשונית (Essential thrombocythemia) היא אחת מהמחלות המיאלופרוליפרטיביות הכרוניות, קבוצת מחלות של תאי גזע המטופוייטיים. תרומבוציטוזיס אינו ייחודי לתרומבוציתמיה ראשונית; מצב זה עשוי להופיע גם במחלות מיאלופרוליפרטיביות אחרות, בעיקר בפוליציתמיה ורה (polycythemia vera).

אבחנת תרומבוציתמיה ראשונית מבוססת בעיקר על שלילת גורמים לתרומבוציטוזיס תגובתי. דימומים וסיבוכים תרומבוטיים הם הגורמים העיקריים לתחלואה ותמותה במטופלים עם תרומבוציתמיה ראשונית, בעיקר במטופלים מבוגרים עם גורמי סיכון נוספים. הפרעות אלו אינן אופייניות לתרומבוציטוזיס שניוני, ללא קשר לעליה בספירת הטסיות, כמובן אם אין מחלה סיסטמית ברקע המהווה גורם סיכון לקרישתיות יתר. היעדר הפרעות אלו  בתרומבוציטוזיס שניוני כנראה קשור לכך שהאינטראקציה של הטסיות עם דופן כלי הדם נותרת תקינה מבחינה איכותית.

 בתרומבוציטוזיס קלונלי, סיבוכי הדמם נוטים להיות מהסוג האופייני לפגיעה בטסיות, ומערבים דימומים שטחיים ספונטניים, בעיקר בעור ובריריות. במחקר עוקבה שכלל כ 200 מטופלים עם תרומבוציתמיה ראשונית, כ 50% מהם עברו אירוע תרומבוטי בתוך 9 שנים מאבחון המחלה. אחד הביטויים האופייניים היא איסכמיה מיקרו-וסקולרית של האצבעות, מצב זה עשוי להיות מלווה בתסמונת אריתרומללגיה (erythromelalgia) המאופיינת בצריבה וכאבים חדים בכפות הידיים והרגליים. ברוב המקרים הפגיעה תהיה בכלי דם קטנים ולכן הדפקים הפריפריים יהיו נימושים. ללא טיפול, איסכמיה של האצבעות בתרומבוציתמיה ראשונית עשויה להוביל לנמק מסכן-גפה.

סיבוכים  נוירולוגיים של תרומבוציטוזיס קלונלי נגרמים ככל הנראה כתוצאה מאיסכמיה בכלי הדם הקטנים במוח. כ 25% מהמטופלים עם תרובוציתמיה ראשונית יסבלו מסיבוכים נוירולוגיים שעשויים להתבטא בתלונות כלליות כדוגמת כאב ראש או סחרחורת ועד חסרים נוירולוגיים ניכרים.

במטופלים עם תרובוציתמיה ראשונית תתכן גם פקקת של כלי דם גדולים, כאשר הסיבוכים השכיחים ביותר הם פקקת של וריד עמוק (DVT) ותסחיף ריאתי (PE). כמו כן, כ 50% מההריונות של  נשים עם תרומבוציתמיה ראשונית יסתבכו בהפלות חוזרות או הפרעות בגדילת העובר כתוצאה מאטמים חוזרים בשליה.

נכון להיום, אין ממצאים אבחנתיים המבדילים באופן ברור בין תרובוציטוזיס קלונלי לתגובתי. כאמור במטופלים עם תרומבוציטוזיס תגובתי יש לרוב תסמינים של מחלה סיסטמית הגורמת לעליה בספירת הטסיות. בניגוד למטופלים עם תרומבוציטוזיס שניוני, מטופלים עם תרומבוציטוזיס קלונלי נוטים לסיבוכי קרישתיים ודימומים. הגדלת טחול נמצאת בכ 40% מהמטופלים עם תרומבוציתמיה ראשונית, אך עשויה להופיע גם במצבים תגובתיים.

 בדיקות מעבדה גם כן אינן מבדילות באופן חד-משמעי בין שני המצבים. בתרומבוציטוזיס קלונלי ניתן למצוא לעיתים טסיות ענק במשטח דם פריפרי, כמו כן תוארו מגוון הפרעות בתפקוד הטסיות בצורה הקלונלית, אך לא בשניונית. בשני המצבים ניתן לראות כמות מוגברת של מגקריוציטים במוח העצם, אך עשויים להיות הבדלים קלים במאפיינים המורפולוגיים. נמצאות כעת בפיתוח בדיקות של קלונליות וביטוי הרצפטור לתרומבופוייטין במגקריוציטים וטסיות, שיהוו בעתיד כלי לאבחנה בין שתי הצורות של תרומבוציטוזיס.

האתגר האבחנתי הופך חשוב במיוחד כאשר הרופא ניצב בפני החלטות טיפוליות. במתרומבוציטוזיס שניוני אין צורך בטיפול להפחתת כמות הטסיות, משום שריבוי הטסיות אינו מהווה גורם סיכון לסיבוכים תרומבוטיים או דימומים. עם זאת, חשוב לאבחן את הגורם לתרומבוציטוזיס המשני, גם אם הוא סמוי, ולטפל בו. ערכים תקינים של שקיעת דם ו-CRP עשויים לסייע בשלילת מחלה דלקתית. החיפוש אחר סרטן סמוי כולל אנמנזה, בדיקה גופנית מקיפה, בדיקת צואה לדם סמוי, צילום חזה ובדיקות נוספות בהתאם לחשד הקליני.

בניגוד לכך, בתרומבוציטוזיס קלונלי יש לעיתים צורך בהפחתת כמות הטסיות. אין עדות לתועלת טיפול להפחתת טסיות במטופלים א-תסמינים בסיכון  נמוך לאירועים תרומבוטיים. במטופלים בסיכון גבוה יש מקום לטיפול להפחתת כמות הטסיות. מטופלים נחשבים בסיכון גבוה לאירועים תרומבוטיים או דימומים אם יש להם סיפור עבר של אירועים מסוג זה, גורמי סיכון למחלות קרדיו-וסקולריות או אם הם מעל גיל 60.

במטופלים עם תרומבוציתמיה ראשונית ומחלה צרברו-וסקולרית פעילה או איסכמיה של האצבעות יש לטפל במהירות ובאגרסיביות בתכשירים להפחתת כמות הטסיות וכן יש מקום לשקול Plateletpheresis.

 

הטיפולים להפחתת טסיות כוללים hydroxyurea שעד לאחרונה היה טיפול הבחירה בתרומבוציתמיה ראשונית, אך מספר מחקרים העלו חשש שהוא עלול לגרום ללוקמיה, בעיקר בשימוש ממושך ובשילוב עם תרופות אחרות.

 

Anagrelide, נגזרת של quinazoline, המעכב שגשוג והתפתחות מגקריוציטים, הוא כעת טיפול הקו הראשון להפחתת ספירת הטסיות, כאשר יש לכך התוויה בתרומבוציטוזיס קלונלי. עם זאת, קרוב ל- 30% מהטופלים אינם סובלים את תופעות הלוואי הואזודילטטוריות ויונוטרופיות-חיוביות של התרופה, על כן יש לנקוט זהירות מיוחדת בטיפול במטופלים קשישים או עם מחלת לב. Interferon alfa היא גם כן תרופה יעילה להפחתת כמות הטסיות, אך כרוכה בתופעות לוואי שאינן נסבלות בכ 20% מהמטופלים. זוהי תרופת הבחירה עבור נשים עם תרומבוציתמיה ראשונית המתכננות הריון.

אספירין עשוי להיות בעל  יעילות גבוהה כטיפול מסייע לתכשירים להפחתת כמות הטסיות במטופלים עם תרומבוציתמיה ראשונית הלוקים בסיבוכים תרומבוטיים, בעיקר אלו עם איסכמיה צרברו-וסקולרית או איסכמיה של האצבעות. עם זאת, יש להיזהר בשימוש באספירין במטופלים עם תרומבוציטוזיס קלונלי בשל הסיכון לדימומים חמורים.

לסיכום, האבחנה בין תרומבוציטוזיס שניוני לקלונלי עשויה להיות קשה, אך היא משמעותית בשל  הטיפול השונה הנדרש בשני המצבים. תרומבוציטוזיס שניוני אינו כרוך בסיבוכים וסקולריים או הומוסטטיים, אך חשוב לזהות ולטפל בגורם הראשוני, אם ניתן. בניגוד לכך, תרומבוציטוזיס קלונלי קשור בסיבוכים תרומבוטיים ודימומים. במטופלים בסיכון גבוה לאירועים וסקולריים יש לתת טיפול מונע בתכשירים להפחתת כמות הטסיות וכן אספירין, אם אין לכך התווית נגד. במטופלים עם תרומבוציתמיה ראשונית ואיסכמיה פעילה יש לטפל במהירות בתכשיר להפחתת כמות הטסיות בשילוב עם אספירין. פיתוח שיטות חדשות לבדיקת קלונליות (clonality assays) שניתן יהיה ליישם באופן קליני יסייעו בוודאי באבחון וטיפול בתרומבוציטוזיס.

למאמר

Thrombocytosis. Andrew I. Schafer. NEJM Volume 350:1211-1219, March 18, 2004 Number 12

 



לשאלת ההשתלמות

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

© e-Med 2021 | כל הזכויות שמורות
שתף מקרה קליני
<