מלנומה של הענביה הינה הגידול התוך עייני הראשוני השכיח ביותר ושכיחותו השנתית היא 4.3 עד 8.6 מקרים למיליון בעולם המערבי. מקור המלנומה במלנוציטים בדמית, בגוף העטרה או בקשתית. בערך 40 אחוזים מהחולים מפתחים גרורות ורוב הגרורות מתגלות תוך 4 שנים מתחילת הטיפול הראשוני. גרורות מתגלות גם כעבור 15 שנים או יותר לאחר האבחנה של מלנומה. זה יכול להעיד על כך שקיימות גרורות זעירות, נסתרות כבר בשלב אבחון המלנומה, כיון שהטיפול במלנומה הראשונית של הענביה הוא כמעט תמיד מוצלח וללא חזרה מקומית. בנוסף למאפיינים קליניים כמו גיל המטופל, וגודלה של המלנומה, משתמשים גם בסמנים (מרקרים) מולקולריים וגנטיים כדי להעריך את הפרוגנוזה של חולי מלנומה של הענביה עם פרופילים בעלי סיכון נמוך או גבוה. אברציות כרומוזומליות נמצאו קשורות למחלה גרורתית בקרב חולי מלנומה של הענביה, ובין אלה איבוד כרומוזום 3 (מונוזומיה 3) היא החשובה ביותר. מונוזומיה 3 מצויה בערך במחצית מהגידולים ונמצא קשר בין הימצאותה לפרוגנוזה גרועה לחיים. מצד שני, גידולים עם דיזומיה 3 רק לעיתים רחוקות שולחים גרורות כפי שנמצא במעקב של 3 שנים ראשונות לאחר אבחנתם. תוספת gain של כרומוזום 8q קשורה באופן בלתי תלוי עם משך חיים קצר יותר, דבר שניכר עוד יותר כאשר הוא מופיע יחד עם איבוד כרומוזום 3. בנוסף להפרעות הכרומוזומליות, השתמשו גם בביטוי RNA כדי להבדיל ברמת דיוק גבוהה בין חולי מלנומה של הענביה עם סיכון נמוך או גבוה. בדיקות רצף DNA הובילו לזיהוי גנים פגועים במלנומה של הענביה. ברוב החולים עם מלנומה של הענביה נמצאו activating GNAQ and GNA11 hotspot mutations, אך לא נמצא קשר בינם לבין הפרוגנוזה. מוטציות Hemizygous של הגן של BRCA-associated protein 1 (BAP1) נמצאו ברוב הגידולים עם מונוזומיה 3, שגורמים לאינאקטיבציה של החלבון ולאיבוד הביטוי של BAP1. אי לכך מוטציות BAP1 או חוסר ביטוי של BAP1 קשורים להופעת גרורות בחולי מלנומה של הענביה. לאחרונה דווח על שני גנים נוספים בחולי מלנומה של הענביה: SF3B1 (splicing factor 3 subunit B1) ו- EIF1AX (eukaryotic translation initiation factor 1A). מוטציות SF3B1 יכולות להימצא ב 10 אחוזים עד 21 אחוזים בחולים עם מלנומה של הענביה. מוטציות בגן זה היו קשורות לסמנים פרוגנוסטיים טובים בחולי מלנומה של הענביה, כמו גיל צעיר יותר בעת האבחנה והמצאות דיזומיה 3, בניגוד לחולים עם גידולים בעלי מיטוזות של BAP1. מבחני הישרדות גילו שחולים עם מלנומות בעלות מוטציות ב- SF3B1 הינם בעלי שרידות טובה יותר בהשוואה לחולים עם מלנומה בעלת SF3B1 wild-type. אולם, במחקר אחר עם מעקב ארוך יותר, ההבדל בהישרדות של חולים עם SF3B1-mutant וחולים עם SF3B1 wild-type לא היה משמעותי מבחינה סטטיסטית. ב- 16 אחוזים עד 19 אחוזים מהחולים עם מלנומה של הענביה, מוטציות EIF1AX נמצאו בעיקר בגידולים שהיו בעלי דיזומיה 3. לחולים עם מלנומה בעלת מוטציות EIF1AX הייתה שרידות טובה יותר מאשר בחולים עם מלנומות בעלות EIF1AX wild-type במעקב של 48 חודשים.

השכיחות הגבוהה של מוטציות בגנים אלה, ומאפייני השרידות של חולי מלנומה של הענביה הביאו חוקרים מאוניברסיטת ארסמוס לבדוק את הערך הפרוגנוסטי של מוטציות ב- SF3B1 ושל EIF1AX בקבוצת חולים גדולה במעקב ארוך זמן. המחקר בוצע ברוטרדם, הולנד, במחלקות העיניים, הגנטיקה והפתולוגיה של אוניברסיטת ארסמוס.

בוצעו בדיקות למוטציות של SF3B1 ושל EIF1AX ב- 151 חולים. בוצעה קורלציה בין מצב המוטציות עם מדדים קליניים, היסטופתולוגיים וגנטיים. הבדיקות למוטציות של SF3B1 ושל EIF1AX בוצעו בטכניקות whole-exome sequencing ו- Sanger sequencing. התוצאים העיקריים היו תוצאות ההשוואה של מצב SF3B1, EIF1AX ו- BAP1 בגידולים של חולים עם מדדים קליניים, היסטופתולוגיים וגנטיים. נמצא שבחולים עם מלנומה בעלת מוטציות EIF1AX, רק לעיתים נדירות היו גרורות (רק לשני חולים מתוך 28 חולים), והיו בעלי שרידות ללא גידול הארוכה ביותר. ההבדל בינם לבין החולים האחרים היה משמעותי מבחינה סטטיסטית. בין החולים עם מלנומה בעלת דיזומיה 3, החולים עם מלנומה בעלת מוטציה SF3B1, היו עם סיכון מוגבר לפתח גרורות בהשוואה לחולים ללא מוטציה SF3B1. החולים עם מוטציה כזו היו בסיכון גבוה יותר לפתח גרורות מאוחרות. חולים עם מלנומה ללא ביטוי BAP1 היו עם שרידות נמוכה יותר באופן משמעותי.

מסקנת החוקרים היא שניתן לחלק את החולים עם מלנומה של הענביה לשלוש קבוצות. קבוצת החולים הראשונה היא עם מלנומה בעלת מוטציות של EIF1AX, ומלנומות ללא מוטציות BAP1, SF3B1 או EIF1AX והיא כוללת חולים בעלי השרידות הארוכה ביותר ובעלי הסיכון הנמוך ביותר לפתח גרורות. קבוצת החולים השנייה היא עם מלנומה בעלת מוטציות של SF3B1 והינם בעלי סיכון גבוה לפתח גרורות מאוחרות. קבוצת החולים השלישית היא של חולים עם מלנומה בעלת BAP1 אברנטי שהינם בעלי סיכון גבוה להתפתחות מוקדמת של גרורות והידרדרות מהירה בשרידות ללא מחלה.

Yavuzyigitoglu S, Koopmans AE, Verdijk RM, Vaarwater J, Eussen B, van Bodegom A, Paridaens D, Kiliç E, de Klein A, on behalf of the Rotterdam Ocular Melanoma Study Group

Uveal Melanomas with SF3B1 Mutations

A Distinct Subclass Associated with Late-Onset Metastases

Ophthalmology 2016;123:1118-1128