הרצאות מצגות

כנס ה- ''אש'' 2011 ASH: חדשות עקריות בנושא CML מנוקדת מבט של המטופלים/מאת שרף גיורא ויאן גייסלר

21/01/2012

מימין- דר הוכהאוס, ג'וניה מלו וניל שאה

כמו בכל שנה בחודש דצמבר, כ-21,000 המטולוגים וסגל אנשי בריאות מקצועיים (כמו גם קבוצה קטנה של שדולת חולים) התכנסו למפגש השנתי של האיגוד האמריקאי להמטולוגיה ("אש") להאזין לחדשות האחרונות של מחקר בסוגי לויקמיה, לימפומה וכן מחלות דם אחרות.

השתתפנו במפגשים המקצועיים של CML בכנס "אש" 2011 ואנחנו מסכמים כאן את החומרים והמצגות החשובות ביותר, גם מנקודת המבט של המטופלים. דו"ח זה מכסה מצגות חשובות אודות נילוטיניב, דסטיניב, בוסוטיניב, פונטיניב, DCC-2036 , שילוב אימטיניב-אינטרפרון, מחקר STOP וכמו כן מחקרים אודות CML וסכרת ועייפות.

נקודת המבט של המטופלים אודות כנס "אש" 2011

"האם אנו יכולים לכוון לריפוי CML ?"  זאת כנראה הייתה השאלה המובילה לאורך הרבה מהמצגות שהוצגו בכנס "אש" השנה. השאלה הועלתה תחילה על ידי ג'וניה מלו (אדלאייד) במפגש המרכזי על CML אך גם בהרבה מצגות אחרות ופוסטרים שדנו בריפוי "תפעולי" מול ריפוי "אמיתי", אופטימיזציה של שיטות ריפוי להגברת קצב תגובה מולקולארית מלאה, מחקרים של הפסקת נטילת תרופות, מנגנונים חדשים המתמקדים בתאי גזע ושיפור האבחון לגילוי שאריות מחלה ברמה מולקולארית נמוכה מאד.

לצד ההתקדמות המתמשכת של ביצועים מול ציר הזמן של טיפולי ה- CML המאושרים, הוצג מידע חדש ומלהיב אודות פונטיניב (AP24534) ומידע ראשוני על DCC-2036 . לשתי תרופות אלו יכולת התמקדות על T315I , שמהווה את "המכשול העיקרי" בטיפול בשלב הכרוני של  CML .

עם תרופות כמו אימטיניב, דסטיניב, ונילוטיניב כשיטות טיפול מאושרות, בוסוטיניב הממתינה לאישור שיווק, פונטיניב המציגה מידע משכנע מעבר לטיפול ב- T315I , אנו נעים למצב שלא חלמנו עליו לפני 10 שנים – כאשר חוליCML יהיו בסיכון שווה למות מ-CML כמו מכל גורם אחר, ועם סדרת תרופות זמינות ויעילות מאד הנלחמות כנגד מוטציות קשות – אם המחלה מאובחנת מבעוד מועד. הוצגו ממצאי מחקר חשובים אודות מידע על איכות חיים, מידע על מחלות כמו סכרת והאתגרים המיוחדים של מטופלים זקנים  - מידע חשוב למטופלים המתמודדים עם טיפול במחלה כרונית לכל החיים.

לרוע המזל, ההתקדמות לגבי השלב המתקדם והבלסטי של ה-  CMLקטנה ביותר. באומדן גס, כ- 90% מהמצגות שהוצגו טיפלו בעיקר בנושא של השלב הכרוני של CML , כאשר מידע על איך לטפל בשלב המתקדם של מחלת ה- CML מעבר לביצוע השתלה בסיכון גבוה היה מועט. השתלת תאי גזע נותרה האופציה המעשית היחידה, אך התוצאות נראות לא טוב אפילו עבור האנשים החזקים ביותר. ג'וניה מלו העלתה שאלה לגבי החלמתם האמיתית של חולים שכביכול החלימו לאחר השתלה, אף ששרדו אותה והגיעו לרמיסיה מולקולארית מלאה של  CML .

עם תחזית של זמינות אימטיניב גנרי בשווקים רבים בשנים 2015 ו- 2016, במספר מצגות ניתן היה להבין שייווצרו דינאמיקות חדשות בשוקי התרופות.  בשיחות הרבות עם המומחים ישנה הרגשה שאימטיניב תאושר לראשונה או תישאר כקו הטיפול הראשון בארצות לא מפותחות לזמן מה. ממצאים עכשוויים לגבי אומדן של תגובה מוקדמת לאימניטיניב ומעבר מוקדם לתרופות חזקות יותר בקו השני במקרה של אי השגת  PCR נמוך יותר מ-% 10 אחרי 3 חודשים, יהפכו ליותר רלבנטים.

אנו, נציגי החולים, היינו מאד מרוצים שהמצגת של אנדריאס הוכהאוס לגבי התפקיד המיוחד שיש לנציגים של חולי ה-   ,CML משכה תשומת לב רבה. אנדריאס הוכהאוס אמר: "קהילת ה - CML   היא דוגמה מצוינת של נציגות עולמית של חולים שלא רואים לצערנו במחלות סרטן אחרות". עוד הוסיף "שנציגי החולים הפכו להיות גוף עצמאי וחזק, שותף אמין, יועץ לאנשי רפואה בתחום, מבצע מחקרים וגוף בעל קול פוליטי חזק".

אנו נמשיך לתמוך בחולי CML בכל העולם – עד ש- CML תהפך למחלה שכל חולה בה יוכל לחיות חיים נורמאלים כמו אדם בריא. אנו רוצים להודות לכל הרופאים ואנשי המחקר בתחום זה על מאמציהם הרבים והמתמשכים להשגת ריפוי מלא וסופי של CML , ולארגון הרופאים הבינלאומי של CML   (ICMLF) על המפגש החשוב הזה ב"אש" לרופאים ממדינות מתפתחות.

בכל מקרה, להלן הסיכומים המפורטים של המצגות הנבחרות של כנס "אש" של שנת 2011 שמצאנו הכי רלבנטיות:

 

עדכונים לגבי תרופת נילוטיניב

ג'יוספה סגליו הציג מחקר של שלוש שנות מעקב בניסוי  ENESTnd שהשווה בין נילוטיניב ואימטיניב כתרופות טיפול קו-ראשון. 846 חולים נרשמו ב-217 מרכזים ב-35 מדינות. 95% מהחולים המשתתפים נמצאים עדיין במעקב. בהשוואה למידע שנאסף ב-24 חודשים והוצג בכנס "ASH " הקודם, לא היו שום הפתעות. אלה הן חדשות טובות עבור החולים: לא נרשם גידול באירועי כבד, לא הופסק מתן התרופה לשום חולה עקב רמות סוכר גבוהות ולא אובחנו שום אירועי לב. 73% מתוך החולים שנוטלים נילוטיניב במינון של 2x300mg , בהשוואה לרק 53% מחולים הנוטלים אימטיניב, השיגו תגובה מולקולארית משמעותית (MMR) .

הפרש של 24% בין שתי הקבוצות אובחן במונחים של ירידת 4 לוגים (pcr <0,01%) . רק 3.2% מהחולים הנוטלים את תרופת נילוטיניב במינון של 2x300mg הגיעו לשלבים המתקדמים של המחלה, בהשוואה ל- 6.7% של החולים שנטלו אימטיניב. אבל, שיעור ההישרדות הכולל אחרי שלוש שנים הינו דומה ( 95% מול 94% ), כאשר אלה שהגיעו לשלבים המתקדמים תוך כדי קבלת טיפול ב-2 התרופות שרדו בממוצע רק 10.5 חודשים.
לסיכום, המחקר שעקב שלוש השנים במטופלים הוכיח שתרופת הנילוטיניב השיגה ביצועים טובים יותר מתרופת האימטיניב עבור חולים חדשים שאובחנו כחולי
CML , השיגה תגובות מהירות ועמוקות יותר בחולים בעלי קבוצות סיכון שונות, והציגה סיכון נמוך יותר של התקדמות המחלה ופועל יוצא מכך - סיכון נמוך יותר של מקרי מוות.

כדי להעריך האם הגדלת המינון של נילוטיניב ל- 2x400mg או האם מעבר מאימטיניב לנילוטיניב 2x400mg היא אופציה אפשרית לאותם חולים שהגיבו ברמה תת-אופטימלית או נכשלו בטיפול בניסוי ה- ENESTnd , הציג אנדראס הוכהאוס את מחקר ה- ENESTnd המורחב. במחקר זה, מטופלים שנרשמו ל- ENESTnd יכלו לקבל נילוטיניב במינון של 2x400mg , ולהמשיך להיות תחת מעקב בניסוי. שני הפרמטרים - יעילות ובטיחות של נילוטיניב במינון של 2x400mg תאמו לאלה שהיו במחקר קודם שנערך עבור נילוטיניב בטיפול הקו השני, עם מעט אירועים קשים במינון הגבוה יותר.
המעבר למינון של
2x400mg היה מועיל לרוב המטופלים: 58% מהחולים השיגו תגובה ציטוגנית מלאה ו- 34% השיגו תגובה מולקולארית משמעותית.
לסיכום, התאמת המינון בצורה מיטבית הוכיחה עצמה בטוחה והגדילה את שיעור התגובות החיוביות בחולים.

על מנת להעריך האם המעבר למינון 2x400mg של נילוטיניב הינו יעיל לאותם חולים שהשיגו תגובה מולקולארית משמעותית, אך לא תוצאת  PCR שלילית בטיפול ארוך עם איטיניב, הציג טים יוז את מחקר ה- ENESTcmr .
לסיכום, אותם חולים שעברו מאימטיניב לנילוטיניב למרות תגובה מולקולארית משמעותית בשימוש באימטיניב, עדיין השיגו תגובה מולקולארית מהירה ועמוקה יותר, אשר יכולה להגדיל את התאמתם למחקר הפסקת נטילת מעכבי טירוזין קינאז.

בטיחות תרופת נילוטיניב :ארועים לבביים וסכרת

חששות שהיו בעבר לגבי פרופיל הבטיחות של תרופת נילוטיניב נעלמו. מחקר משני של ניסוי ENESTnd שלל את ההשפעה הפוטנציאלית הגדלה והולכת של חשיפה לנילוטיניב על בטיחות לבבית עוד בשנת 2010, והיא לא היתה שונה בהרבה לגבי אימטיניב.

עדכון לגבי דסטיניב

לצערנו, בכנס ה"ASH " לא הוצגו שום עדכוני 30 חודש ממחקר דסיסיון שבו היתה צריכה להתבצע השוואה בין דסטיניב ואימטיניב כתרופות קו הראשון (לעומת זאת, במפגש EHA ב-2011, הוצג מידע שהצטבר במשך 24 חודשים אודות נילוטיניב ודסטיניב שהשוואה בין 2 התרופות הדור השני).

בכנס "ASH " 2011, תוצאות בודדות בלבד של מחקר דסיסיון הוצגו על פוסטר. לפי הכתוב בפוסטר, דסטיניב המשיכה להראות תגובות מולקולאריות עמוקות ומהירות, עם כמות יחסית גבוהה של חולים שהשיגו רמת BCR-ABL מתחת ל- 10% תוך שימוש בדסטיניב (84% מול 64%). דבר זה היה קשור לאפשרות הגדלה והולכת של השגת תגובה ציטוגנטית מלאה ותגובה מולקולארית משמעותית תוך 12 ו- 24 חודשים בהתאמה, שיעורי התקדמות פחותים ורמת הישרדות כוללת גבוהה של חולים המקבלים דסטיניב.
פוסטר נוסף הציג את השפעת הורדות מינון והפסקות על שיעורי תגובה וציין את המסקנה ששיעורי
 MMR ו- CCyR עם דסטיניב נשארו גבוהים מאימטיניב ללא תלות בהורדת מינון התרופה והפסקות, אך שיעורי התגובה נשארו גבוהים ביותר כאשר היה אפשר לשמור על מינון יומי של יותר מ- 80 מ"ג דסטיניב. (ASH - פוסטר 2768).

עדכון לגבי הטיפול של הצירוף אימטיניב -אינטרפרון

ג'ונסון-אנסח הציגה את נושא מחקר  SPIRIT הצרפתי. במחקר הצרפתי, הושוו אימטיניב 400 מיליגרם ליום, אימטיניב 600 מיליגרם ליום, אימטיניב + AraC ו- אימטיניב + אינטרפרון פג PegIFN(90µg dose) בחלוקה אקראית. בניתוח ביניים ראשוני אחרי 12 חודשים, הוכח שמינון 90µg  גבוה מדי, כאשר 54% אחוז מהחולים סבלו מספירות דם נמוכות מדי.
בשלב השני, מינון ה-
Peg-IFN  הורד לרמה של 45µg . התוצאה הייתה שהסבילות השתפרה בהרבה, כאשר משך הטיפול עם אינטרפרון עלה, וכתוצאה מכך עלו שיעורי התגובות.
לסיכום, שיעורי ה-
MMR במשך 12 חודשים היו 60% על צירוף האימניטיב ו- אינטרפרון פג ורק 38% על אימטניב בלבד. ירידה של 4 לוגים הושגה על ידי 28% מהחולים שנטלו את צירוף ורק 10% שנטלו אימטיניב בלבד. המחקר מצביע באופן ברור שצירוף  התרופות אימטיניב ו- אינטרפרון פג הוא באופן מוחלט טוב יותר מאימטיניב בלבד.

עדכון לגבי מחקרי הפסקת טיפול

פרואנסה זבייר מהון הציג עדכון אודות מחקר "סטים" (STIM=STOP IMATINIB ) להפסקת נטילת תרופת אימטיניב. 100 החולים שנרשמו למחקר היו צריכים להיות PCR שלילי לפחות למשך 24 חודשים לפני הפסקת הטיפול. 61% מהם איבדו את התגובה המולקולארית שלהם, כאשר ל- 58% חזרה המחלה אחרי 7 חודשים ולשלושה מהם חזרה המחלה אחרי 19, 20 ו-22 חודשים. 10 מתוך 61 החולים לא חזרו ל- PCR שלילי וחמישה מהם נשארו ברמת BCR-ABL של 19% משום שלא חזרו לקבלת טיפול מיד אחרי חזרת המחלה. גורמי פרוגנוזה שנועדו לקביעת צפי של הישנות המחלה היו תוצאות סוקל שמגדירות מראש קבוצת סיכון גבוהה יותר לפי מספר פרמטרים, ומשך הטיפול.
דוקטור מהון ציין בצורה ברורה שהוא ממליץ על הפסקת טיפול רק בניסוי קליני עם פיקוח מולקולארי צמוד.
בהתחשב במספר החודשים ללא טיפול במחקר, דוקטור מהון הוסיף שהחיסכון שהתקבל בניסוי "סטים" עבור מערכת הבריאות הצרפתית היה כ-4 מליון אירו.

דלפין ריאה  הציגה מחקר על הפסקת נטילת התרופות דסטיניב ונילוטיניב. העקרון של מחקר זה היה לבדוק האם התרופות של הדור השני עם שיעורי התגובה המולקולארית הגבוהים שלהם בהשוואה לאימטיניב יתנו סיכויים טובים יותר להפסקת טיפול. כמו במחקר STIM , חולים היו צריכים להיות בעלי PCR שלילי למשך לפחות 24 חודשים. אבל נקודת הסיום של מחקר זה היה שמירה על MMR (PCR<0,1%), , כך שחולים יוכלו לאבד PCR שלילי אך לא נכשלו במטרה של מחקר זה ולא היו חייבים להמשיך בטיפול ה- TKI כל עוד ה- BCR-ABL היה מתחת ל-% 0.1 (לפי הסקאלה הבינלאומית). ספירת דם ו- PCR נעשו פעם אחת בכל חודש אחרי הפסקת הטיפול.
מתוך 33 החולים שנטלו חלק במחקר,  8 חולים (27% ) איבדו תגובה מולקולארית משמעותית בתוך 6 חודשים, עם הופעה חוזרת של המחלה במהירות רבה (החציון היה חודשיים לאחר הפסקת נטילת התרופה). 25 חולים  (73%)  עדיין ללא כל טיפול, לאחר תקופת מעקב חציונית של 11 חודשים. לא ניתן לזהות שום גורם מנבא לזיהוי חולים שהתגובה המולקולארית המשמעותית תישאר יציבה ללא טיפול, בתקופה כל כך קצרה.

מחקרי STOP נוספים שהוצגו בפוסטרים:
המחקר  DISCONTI הקוריאני שכפל את מחקר ה-STIM הצרפתי, בהערכת 20 חולים שהיו לפחות      MR4.5     (BCR-ABL/ABL <0,0032%)  במשך 24 חודשים עד להפסקת האימטיניב - אך משך הזמן החיצוני בהם היו החולים בתגובה מולקולארית מלאה לפני הפסקת התרופה היה למעשה ארוך יותר ( DISCONTI הקוריאני: 60 חודשים, STIM הצרפתי:  35 חודשים), תקופת המעקב של דו"ח זה קצרה בהרבה (חציון 10 חודש). מתוך 20 החולים שהשתתפו, המחלה חזרה רק ל-3 חולים. עם זאת, צריך לציין כי תקופת הניסוי עדיין קצרה למדי (ASH -תקציר 3765).


קבוצת מחקר יפנית שכפלה גם את מחקר ה
STIM- ב-30 חולים שהיו בתגובה מולקולארית מלאה על אימטיניב במשך תקופה חציונית של 55 חודשים הופסק הטיפול. ל-14 חזרה המחלה בתוך 6 חודשים והם החלו את הטיפול מחדש. כל החולים הללו הגיבו לטיפול (אימטיניב או דסטיניב) שוב. משך זמן התצפית על פי דווח הפוסטר היה רק ​​ 8 חודשים (ASH -תקציר 3759).

חשיבות פרוגנוסטית לתגובה מוקדמת לטיפול במעכבי טירוזין קינאז

בטיחות השימוש באימטיניב לטווח הארוך מוכחת כבר עשור שלם, בעוד תרופות הדור השני כמו דסטיניב ונילוטיניב טובות בהרבה מבחינת שיעורי תגובה גבוהים יותר ושיעורי התקדמות נמוכים יותר. השאלה אם תרופות הדור השני צריכות  להיות מוצעות כטיפול קו ראשון, או שמא להתחיל עם אימטיניב ולעבור מהר לטיפולים אחרים במקרה של תגובה איטית נותרה עדיין ללא מענה.
שני מחקרים שהוצגו ב- "
ASH " 2011 העריכו באם רמת התגובה לאחר 3 חודשים מתחילת הטיפול באימטיניב / דסטיניב יכולה לנבא הישרדות לטווח ארוך, והאם צריך לשנות טיפול בחולים שלא הגיעו לציון דרך של PCR נמוך מ-10% לאחר 3 חודשי טיפול.


על פי ממצאי מחקר
 CML-IVהגרמני שהציג בנימין הנפשטיין, השגת 10% BCR-ABL/ABL לאחר 3 חודשי טיפול באימטיניב מנבא הישרדות לטווח ארוך. רמת BCR-ABL גבוהה מ -10% לאחר 3 חודשים מראה הישרדות של 87% לאחר 5 שנים בעוד רמת BCR-ABL של פחות מ-1% מראה הישרדות כוללת של 97%. לא נצפה הבדל משמעותי בין קבוצות 1% ו- 1-10%   BCR-ABL .  לסיכום, אי השגת 10% BCR-ABL לאחר 3 חודשים מנבא תוצאה נחותה לטווח ארוך ומצביע על צורך בשינוי מוקדם בטיפול לאלה המגיבים לאט (ASH -תקציר 783).

סטיב או 'בראיין (בריטניה) הציג נתונים של זרוע הדסטיניב במחקר ה- . SPIRIT2 צוין כי תוצאות בדיקת ה-PCR ב- 3 חודשים יאפשרו לזהות את אותם חולים העשויים לקבל תגובה ציטוגנטית מלאה, תגובה מולקולארית משמעותית או תגובה מולקולארית מלאה. BCR-ABL/ABL של 10% נחשב לרף משמעותי לאחר 3 חודשי טיפול, גם עבור דסטיניב (ASH -תקציר 785).
ממצאים דומים הושגו  במחקר
 TIDEL-II האוסטרלי, שחקר שימוש באימטיניב כקו ראשון, ומעבר לאימטיניב במינון גבוה או לנילוטיניב במידה ואבני הדרך בטיפול לא הושגו,  למשל 10% BCR-ABL לאחר 3 חודשים. שיעורי התקדמות המחלה היו קרובים לשיעורים במחקרי קו ראשון  ENESTnd ו DASISION והתגובה המולקולארית לאחר 3 חודשים  ניבאה בבירור את התוצאות ארוכות הטווח.
כ - 25% מהחולים שטופלו עם אימטיניב כקו ראשון ו 8.5% מהחולים שטופלו עם דסטיניב כקו ראשון לא הגיעו ליעד
BCR-ABL/ABL 10% לאחר 3 חודשים. בעקבות ממצאים אלו, מומחים מציעים על הערכת רמת התגובה לאחר 3 חודשי טיפול, מאחר והחלפת הטיפול באי השגת יעדי ה-3 חודשים אלו עשוי להיות חשובה. חולים אשר נמצאים באזור     1-10% יכולים להירגע כי לא נראה שיש יתרון פרוגנוסטי גדול לתגובה מהירה מ10% באותה תקופה.

חדשות על Bosutinib (בוסוטיניב)
חורחה קורטז הציג נתוני מעקב 24 חודשים במחקר
BELA לגבי הבוסוטיניב. בוסוטיניב הינו מעכב טירוזין קינאז מהדור השני והוא סלקטיבי מאוד ל- BCR , ופעיל לגבי מוטציות העמידות לדסטיניב (F317L ) ומוטציות העמידות לנילוטיניב (Y253H , E255K / V , F359C / V ), אך לא נגד T315I ו V299L . לאחר 24 חודשים, 63% מכלל החולים המטופלים בבוסוטיניב עדיין נמצאים בטיפול. 37% נאלצו להפסיק את הטיפול, 24% בשל תופעות לוואי. תופעות הלוואי העיקריות היו שלשולים (70% מהחולים), הקאות (32%), בחילות (32% ), פריחה ( 24%),  חום (18%), כאבי בטן (14%), ALT מוגבר (23%). אירועי העיכול ורעילות כבד היו ניתנים לטיפול ונעלמו זמן קצר לאחר תחילת הטיפול. בעוד שיעורי השגת תגובות ציטוגנטיות מלאות לא היו שונים בין בוסוטיניב ואימטיניב, שיעורי תגובות מולקולאריות משמעותיות  היו עדיפים באופן משמעותי (67% לעומת 52%), התקדמות לשלבים מתקדמים היו פחותים, כשלים בטיפול פחותים, פחות מקרי מוות הקשורים ל CML נצפו. כישלון הטיפול היה נמוך משמעותית עם בוסוטיניב (4%, לעומת 13% ב אימטיניב).
לסיכום, בוסוטיניב עשוי להציע אופציה טיפולית חדשה עבור חולי
CML שאובחנו רק לאחרונה, והיא הוגשה לאישור שיווק באירופה (טיפול קו 1), ארה"ב (טיפול קו 2). אם התרופה תקבל אישור רגולטורי זו עדיין שאלה שנותר לראות - חוות הדעת של הרופאים שאיתם דיברנו מגוונות, בהתחשב בזה כי התרופה לא הראתה עליונות על אימטיניב לגבי תגובה ציטוגנטית מלאה (CCyR ) - אולם נתוני ה- MMR משכנעים. מנקודת המבט של החולים, התרופה עשויה להוות אופציה לא רק במקרה של התנגדות, אלא אולי גם במונחים של חוסר סיבולת לתרופות הקיימות ורעילות ברמה נמוכה פוטנציאלית  בטיפול במעכבי טירוזין קינאז לטווח ארוך.

פונטיניב (Ponatinib )

פונטיניב (AP24534 ) הינה תרופה אוראלית עם פעילות חזקה נגד קינאזות BCR-ABL ואחרות. המולקולה של התרופה תוכננה כדי לעקוף את השינויים המולקולאריים הנגרמים לBCR-ABL על ידי המוטציה T315I .


השלב השני בניסוי ה-
PACE (and CML Evaluation (PACE = Ponatinib Ph + ALL יחקור את היעילות של פונטיניב בחולי CML או Ph + ALL אשר עמידים או יש להם אי סבילות לדסטיניב או נילוטיניב, עם או בלי המוטציה T315I . הניסוי מלא עם 449 חולים רשומים. ב"ASH " דווח על נתוני יעילות לגבי 392 חולים בשש קבוצות בשימוש של 45 מ"ג / יום. החולים חולקו לקבוצות לפי שלב המחלה שלהם (שלב הכרוני, שלב מואץ או שלב בלסטי,   ומצב מוטציית ה-T315I (עם או בלי המוטציה). 94% מהחולים בניסוי קיבלו לפחות שני מעכבי טירוזין קינאז לפני גיוסם לניסוי, 59% קיבלו שלוש או יותר. מסך החולים, שניתן להעריכם, בשלב הכרוני בניסוי, 39% השיגו תגובה ציטוגנטית מלאה. מתוך 57 חולי CML בשלב הכרוני עם מוטציה I 315T 58% השיגו תגובה ציטוגנטית מלאה ( (CCyR ו -33% השיגו תגובה מולקולארית משמעותית (MMR ). נראה שפונטיניב נסבל היטב. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הקשורות לפונטיניב כוללות פריחה (ב 38% מהחולים), טרומבוציטופניה (מספר טסיות נמוך) (37%), עור יבש (29%), כאבי בטן (22%), כאבי ראש (20%), עייפות (17%) , כאבי שרירים (15%), כאבי מפרקים ( (16% ליפאז גבוה (16%) עצירות (15%) ובחילה (10%). תופעות אלה היו בדרגה 1 או 2 בעיקר והיו נסבלות היטב על ידי החולים במחקר. מקרי דלקת לבלב היו 6%, אך הטיפול לא הופסק בשל תופעת לוואי זו. ארבעה חולים מתו בזמן המחקר בשל מצבים רפואיים מורכבים, כולל דלקת ריאות, דלקת ריאות פטרייתי, דימום קיבה ומדום לב. לא היו כל ראיות שלתרופת  הפונטיניב היה קשר למקרי מוות אלו.
לסיכום, לפונטיניב פעילות אנטי לויקמית משמעותית באוכלוסייה זו שטופלה בעבר במעכבי טירוזין קינאז. לתרופה פרופיל תופעות לוואי חיובי. תגובות חיוביות נצפו בכל הקבוצות וקיים שיפור בתגובות לאורך זמן. יתכן ופונטיניב תהפוך לאופציית טיפול חדשה עבור חולים עם
CML שלא מגיבים לתרופות הקיימות, לא רק לחולים עם T315I .

 

DCC-2036

חורחה קורטז מבית החולים אם.די. אנדרסון ביוסטון, הציג גם את הנתונים של המחקר ב-2036 -DCC , המעכב מוטציות BCR-ABL כולל T315I . מעכב SFK ו- FLT3 , אך לא c-KIT . הנתונים המוצגים הם ממחקר שלב 1 (הגברת המינון) בחולים עם T315I או כישלון / חוסר סיבולת ל- 2 מעכבי טירוזין קינאז לפחות. 30 חולים נרשמו למחקר, 3 ממשיכים לקבל  DCC-2036  היום. 27 מתוך 30 הפסיקו: עקב התקדמות (9 חולים), חוסר תגובה (8), תופעות לוואי (6), מוות (1), איבוד מעקב (1), ביטול הסכמה (2). לסיכום, התרופה נסבלת היטב במינון 150מ"ג  x 2 ליום.  15 חולים נוספים יירשמו.

 

עייפות בטיפול ב TKI
הוצג פוסטר המתייחס לנושא העייפות שחשים חולים המטופלים במעכבי טירוזין קינאז, הדבר פוגם באיכות החיים ומחייב הפחתת מינון או הפסקות במתן התרופה. מחקר של חולים ב -
MD Anderson Cancer Center מסכם כי עייפות היא סימפטום שכיח בטיפול TKI ב-CML , לא הייתה קורלציה בין מצב המחלה והתרופה למידת העייפות. לעייפות  היה קשר הדוק עם חומרת הסימפטומים האחרים. מצב משפחתי ועבודה היו המשתנים החברתיים-דמוגרפיים היחידים שהשפיעו על רמות העייפות. מחקרים נוספים על השפעות פוטנציאליות נוספות על עייפות נדרשים ("ASH "-פוסטר3785).

 

ASH 2011: סיכום של מושבי לימוד

באופן מסורתי, ביום הראשון של קונגרס ה-"ASH " מקיימים מושבי לימוד. מושבים אלו מספקים להמטולוגים תמונה כוללת של מחלות ספציפיות כולל ביולוגית המחלה, הטיפול, אתגרים טיפוליים נוכחיים, תוצאות הניסויים האחרונים וציפיות לעתיד. השנה פרופ' ניל שאה (ארה"ב), אנדראס  הוכהאוס (גרמניה) וג'וניה מלו (אוסטרליה) הציגו את המצב לגבי הטיפול ב-CML . להלן סיכומינו כחולים של מושב זה:

פרופ ' ניל שאה (ארה"ב):
"הטיפול המיטבי עבור חולים העמידים ל-מעכבי טירוזין קינאז מקו ראשון".


הצלחה גדולה - אך לא עבור כל החולים: פרופ ' שאה הגיש 8 שנות תוצאות ממחקר IRIS , בהם רק 7% מחולי CML מתו מ- CML כאשר טופלו באימטיניב כטיפול קו ראשון. תופעות לוואי חמורות היו נדירות וירדו בשכיחות במהלך השנתיים הראשונות. עם זאת, הוא תיאר כי 37% מהחולים נדרשו לטיפולי CML חילופיים בשל עמידות או חוסר סיבולת, עם אירועי התקדמות המחלה המתרחשים בעיקר ב 3-4 שנים הראשונות לטיפול.

אבני דרך בטיפול: שאה הדגיש את המלצות ה- ELN לטיפול, המתווה אבני דרך במונחים של כישלון או תגובה בלתי מספקת. כישלון בהשגת תגובה אופטימאלית, נכון לגבי כמחצית חולי CML בשלב הכרוני במהלך ה-18 החודשים הראשונים לטיפול, מעיד שההסתברות לשרוד 5 שנים לאחר האבחון יורדת מ 96% ל -74%. הודגש כי הפחתת BCR-ABL לפחות מ-10% ב -3 החודשים הראשונים לטיפול מוביל לתוצאות משופרות.

 

שיפור תגובות: מחקר ה-ספיריט הצרפתי הראה שיפור בתגובות על ידי הוספת אינטרפרון פג, ואילו מחקר  CML-IV   הגרמני לא הראה תועלת בהוספת אינטרפרון רגיל (לא פג). כאשר מסתכלים על תרופות הדור השני (דסטיניב, נילוטיניב) בטיפול קו ראשון, ברור כי שיעורי התקדמות המחלה היו נמוכים בהרבה מול האימטיניב, בעוד הסבילות לתרופות הייתה דומה.

 

האם מעכבי טירוזין קינאז החדשים הינם בעלי ביצועים טובים יותר מאימטיניב? שאלת מיליארד הדולר עדיין נותרה ללא מענה. בעוד שברור שיעילותן  טובה בהרבה, תופעות הלוואי (כמו הארכת QT , ואירועים עורקיים בשימוש בנילוטיניב, וכן יתר לחץ דם בשימוש בדסטיניב), וכן הבעיה הכלכלית ( שתי תרופות אלו יקרות משמעותית מאימטיניב) דורשות הערכה נוספת.

 

תרופות הדור השני יקרות יותר.  אולם קיים פוטנציאל חיסכון בעלויות.  חסכון זה מתבטא בפחות התקדמות לשלב המואץ היקר, בפחות צורך באבחונים עקב תגובות ציטוגנטיות מלאות מהירות, ואפשרות רבה יותר להפסקת הטיפול בתגובה מולקולארית מלאה.
עם זאת, האם התגובות המהירות יגרמו להישרדות טובה יותר,האם השימוש בדסטיניב ונילוטיניב כקו ראשון טוב יותר מהחלפה מהירה של תרופות בתגובה לא מספקת לאימטיניב,  עדיין צריך להיחקר. כדי להבהיר סוגיות אלה, ניסויים עתידיים יחקרו:


• החלפת טיפול מהיר לחולים עם  10% <
BCR-ABL לאחר 3 חודשי טיפול,
• התחלת טיפול עם נילוטיניב ודסטיניב והחלפת הטיפול לאימטיניב בהמשך
• הפסקת הטיפול ב-מעכבי טירוזין קינאז בחולים שהשיגו רמיסיה מולקולארית מלאה.


לסיכום, בעשור הבא  נהיה עדים לאסטרטגיות מרפא חדשות, אבל כדי להגיע לשם, השתתפות של חולים בניסויים קליניים מאוד חשובה.

אנדריאס הוכהאוס (גרמניה): "ניהול CML כמחלה כרונית".

אנדריאס הוכהאוס הדגיש את ההתקדמות הגדולה שהושגה בטיפול ב-CML .  הודות לתוחלת חיים כמעט נורמאלית,  250.000 אירופים שיש או היה להם CML יהיו בחיים עד שנת 2050. הוא ציין שהמושגים של שלב כרוני, מואץ ובלסטי יוחלפו במודל של התפתחות מחלה ליניארי ובו חוסר יציבות הולך וגובר. כדי להדגיש, הציג הוכהאוס ממצאים אחרונים ממחקר על ההשפעה על הישרדות ב-CML  של סוגים שונים של שינויים כרומוזומליים. הוא התווה תוצאות מחקר IV  -CML הגרמני שהראה חיסרון מנבא משמעותי אם BCR-ABL <10%   לא מושג תוך 3 חודשים של טיפול

בדיקות מעקב : הוכהאוס הדגיש כי בדיקות ציטוגנטית ממח העצם ייעשו רק עד להשגת תגובה ציטוגנטית מלאה,       ו-PCR RT כל 3-6 חודשים לאחר מכן. בדיקת מוטציה תעשה רק במקרה של כשל בטיפול באימטיניב, או במקרה של עלייה של פי 5 ב- ,BCR-ABL וזאת רק אם התגובה המולקולארית המז'ורית  (0.1%) אבדה.

תופעות לוואי: מעכבי הטירוזין קינאז הנוכחיים עובדים  גם על מנגנונים אחרים מחוץ ל-BCR-ABL . ואלה גורמים לתופעות הלוואי השכיחות המדווחים ב-CML :
השתלות ב-
CML : CML מהווה רק 3% מכלל השתלות היום, וזו הוכחה להצלחה של הטיפולים העכשוויים. עם זאת, הסביר ד"ר הוכהאוס כי ההשתלות בחולי CML בסיכון גבוה נעשות היום בשלב מאוחר מדי. הוא העלה רעיון כי במדינות בעלות הכנסות נמוכות, עלויות ההשתלות עשוית להיות נמוכות יותר מאשר טיפול ארוך שנים במעכבי טירוזן קינאז.

צייתנות בנטילת התרופה: קיימים מספר גורמים לחוסר צייתנות בנטילת התרופה.  ד"ר הוכהאוס הציג את תוצאות מחקר הצייתנות של רשת קבוצות תמיכה CML , בראשותו של גיורא שרף, שבו כחמישית מחולי CML הודו שהם מפספסים מנות, ו -7 מתוך 8 ציינו ששכיחה היא הסיבה העיקרית לאי נטילה לא מכוונת. לגבי כלים לשיפור הצייתנות,  הוא הדגיש כי חולים לא רוצים לקבל תזכורת כל יום שיש להם .CML

הריון: נתונים של 180 הריונות אצל נשים בטיפול באימטיניב דווחו. 63 הולידו תינוק בריא, 35 בחרו בסיום הריון מרצון עצמי, 12 הראו פגם בעובר, ו 18 הריונות הסתיימו באופן ספונטני. מתוך 60 הריונות בהם הגבר היה חולה CML  לא נצפתה שום בעיה לגבי ההריון, הלידה או פגם מולד, למעט מקרה אחד של משפחה אחת שבה שני בנים הושפעו מחריגות דומה.
עבור נשים המבקשות להרות, הוצע כי האישה תשיג תגובה מולקולארית משמעותית לפחות 24 חודשים לפני הכניסה להריון. המעקב צריך להיעשות על ידי ה-PCR . אין צורך בטיפול בעוד התגובה המולקולארית נשמרת, אינטרפרון אלפא יכול להיות מיושם בטרימסטר השני במקרה של PCR עולה. הנקה אינה מומלצת.

קבוצות שדולת חולים: ד"ר הוכהאוס הדגיש כי קהילת ה CML הינה דוגמה יוצאת דופן של שדולת חולים שאין כדוגמתה במחלות סרטן אחרות. נציגי קבוצות חולי CML הפכו לשותפים אמינים של קלינאים בתעשייה, כמו גם קול פוליטי עצמאי לגבי הגישה לאבחון, טיפול, החזר הוצאות ומידע לחולים.

מבט לעתיד בניהול :CML   ד"ר הוכהאוס סיכם כי בעתיד אסטרטגיות הטיפול ב-CML עשויה להציג גישה תלת שלבית:
טיפול התחלתי עם מעכב  BCR-ABLהפעיל ביותר או שילובים עד להשגת תגובה מולקולארית עמוקה ( 4 או 4.5 לוגים) לתקופה ארוכה משנתיים.
שמירה על התגובה במשך שנתיים נוספות תוך מיקוד על שארית המחלה עם פרופיל רעילות סביר,

הפסקת טיפול במעכבי טירוזין קינאז, ללא טיפול או תחזוקה עם אינטרפרון

ג'וניה וי. מלו (אוסטרליה): "שארית מחלה מינימאלית והפסקת טיפול: האם אנחנו יכולים לרפא?".
במצגת שלה, הדגישה  מלו שלמרות המצב הטוב של טיפול במחלה היום, כאשר CML תחת שליטה בעת טיפול מתמשך, זו לאמיתו של דבר רק הצלחה חלקית. הסיבות:
רעילות כרונית, המשפיעה על איכות החיים,
רעילות מאוחרת העלולה להופיע לאחר טיפול ארוך טווח
עלות פיננסית,
"שארית מחלה מינימאלית "מתמשכת.

איכות חיים: לגבי סוגיית הרעילות, הדגישה ד"ר מלו את מחקר איכות החיים האחרון של קבוצת המחקר האיטלקי, בו חולי CML דיווחו על סבל מתופעות לוואי (לפי הקשים ביותר) של עייפות, התכווצויות שרירים, כאבי שרירים שלדיים, בצקת, בעיות עור, שלשולים, כאבי ראש, בחילות, חוסר נוחות בבטן.
השפעה על עלויות: העלות הכספית של "רפוי פרקטי " משמעותית ניסוי ה- STIMהצרפתי להפסקת הטיפול העריך חיסכון בעלויות התרופות של 4 מיליון יורו לגבי משתתפי הניסוי בלבד.

האם השתלות תאי גזע מרפאות באמת? כאשר בוחנים השתלת תאי גזע מתורם זר, ד"ר מלו ציינה כי בשל שיעורי תמותה של 30-50% במהלך 5-10 שנים, בשל העובדה שמחלת השתל נגד המארח כרונית הינה "מחיר כבד לשלם", ובשל קיום BCR-ABL ברמה נמוכה פוסט השתלה בשליש מהחולים, עולה השאלה האם החולים באמת נרפאים מההשתלה.

האם מעכבי טירוזין קינאז יכולים לרפא באמת? מלו התוותה את תוצאותיו של מחקר ה- STIM הצרפתי להפסקת הטיפול שבו 59%  ממטופלי אימטיניב איבדו את התגובה המולקולרית המלאה תוך 18 חודשים, ובמחקר הפסקת טיפול אחר 36%  איבדו תגובה מולקולארית משמעותית על מעכבי טירוזין קינאז מהדור השני. הישנות המחלה נקשר למשך זמן הטיפול לפני הפסקת התרופה וכן לציון סיכון על פי לוח סוקל. בנוסף, מחקר שנערך לאחרונה גילה כי כמעט כל "חולי PCR שלילי" עדיין נמצאים חיוביים  באמצעות  PCR מבוסס  DNA רגיש יותר, ומעלה סברה ש"תגובה מולקולרית מלאה"  הינה לא מציאותית.
כדי להעריך זאת,  הסבירה מלו לגבי המודלים האחרונים בדינאמיקת התגובה למעכבי טירוזין קימאז.  התגובות יהיו בשלשה שלבים,תחילה ירידה חדה בתאי  CMLמפותחים, לאחר מכן מיגור של תאי האב של הCML , ואחריו דילול איטי של שאריות תאי גזע אצל תת-קבוצה של המטופלים.  בטיפול ארוך טווח עם מעכבי טירוזין קינאז הדבר עשוי להביא להכחדת תאי גזע ה-CML . עם זאת, הסיבות לשונות בתצפיות אינן ידועות ויתכן והן נגרמות בשל חוסר עקביות בעמידת תנאי המעקב, ברמת התנגדות נמוכה או חוסר אחידות במאפייני המחלה.

תאי גזע על הכוונת: החוקרים בודקים היום ארבעה אסטרטגיות חדשות לגבי תרופות חדשות:

עיכוב חידוש עצמי של תאי גזע
תרדמת הפוכה, כדי להפוך אותם רגישים לטיפול במעכבי טירוזין קינאז
לגרום להתמיינות תאי גזע, להפוך אותם לפעילים
לגרום לתמותת תאי הגזע


לסיכום, ד"ר מלו מציינת כי הפסקת הטיפולים עשויה להיות אופציה עבור מיעוט של חולי
CML - למרות שעדיין לא ברור כמה זמן יידרש להיות בתגובה מולקולארית מלאה עד להפסקת הטיפול. עבור כל המטופלים האחרים תרופות חדשות או גישות אימונולוגיות חדשות נדרשות בכדי לפעול נגד תאי הגזע הלוקימיים, כמו גם אמצעי אבחון חדשים כדי לעקוב אחר השפעות טיפולים אלה.

מידע נוסף לעיונך

© e-Med 2020 | כל הזכויות שמורות
שתף מקרה קליני
<