הפסקה מוקדמת של טיפול אנטי טסיות אוראלי משולב היא נושא בעל חשיבות עולה והיא קריטית בעיקר בגלל לפחות שלוש סיבות גדולות. ראשית, חולים המתאימים לטיפול אנטי טסיות אוראלי משולב זמני הם בסיכון גבוה להישנות אקוטית של תרומבוזיס כי הם עברו לאחרונה השתלת תומכן מצופה בתרופה או שהם חוו סינדרום קורונרי חד לאחרונה. שנית, הפרופורציה של חולים אלה גדלה לאחרונה ולא קיימות הנחיות מוחלטות בנוגע לאיך לנהל את הפסקת הטיפול. שלישית, ישנה עדות כיום, שהפסקה מוקדמת של טיפול אנטי טסיות משולב יכולה להוביל להישנות של אירועים עם השפעה משמעותית על התוצאות בחולים בסיכון גבוה. הסיכון לעליה באירועי הדימום מוביל להפסקת הטיפול, אך במקרים רבים ההפסקה אינה מוצדקת.

שתי שאלות חשובות, שנשארו ללא תשובה עד היום הן : האם הפסקת מוקדמת של הטיפול הינה הולמת והאם יש לתת במקום הטיפול, שהופסק טיפולים מחליפים. לא סביר, שהנושא של הפסקה מוקדמת של הטיפול בחולים עם סיכון גבוה לדימום, אי פעם ייפתר במחקרים רנדומאליים.

הסיכונים לדימומים ולאירועים איסכמים והצורך להפסקת הטיפול האנטי טסיות המשולב צריכים להיות מוערכים עבור סיטואציות נפוצות, כגון, טיפול שיניים או בדיקה פיברוסקופית של מערכת העיכול.

רפואה המבוססת על עדות מחקרית הפכה לסטנדרט להנחיית טיפול אנטי תרומבוטי בסינדרומים קורונרים חדים (ACS), אך גם למניעת הישנות אירועים איסכמים בהתפתחות הכרונית של תרומבוזיס טרשתית. הפסקה מוקדמת של טיפול אנטי טסיות היא נושא קריטי בהינתן מגוון רב של סיטואציות וסיכון פוטנציאלי להישנות האירועים התרומבוטיים, שיכולים לקרות בחולים היציבים. הפסקת הטיפול יכולה להיות בשל סיכון פוטנציאלי לסיבוכי דימום בהקשר של ניתוח מתוכנן. הנושא גם יכול להיות עניין בחולים יציבים המטופלים כרונית בטיפול אנטי טסיות אוראלי, שלא חוו הישנות של אירוע ווסקולרי או פרוצדורה של רה-ווסקולריזציה, ואשר זקוקים לעבור ניתוח, או כל התערבות אחרות המעלה סיכון לדימום.

הנושא חסר בהערכות מדעיות ופרוספקטיביות ורופאים לעיתים קרובות לא בטוחים איך לגשת לדילמה זו. מטרת המחקר היא לזהות את הסיכונים הפוטנציאלים של הפסקה מוקדמת של הטיפול ואיך ניתן לטפל בעניין זה בפרקטיקה.

האם הפסקה מוקדמת של הטיפול היא נושא קליני אמיתי ?

ישנן שלוש שאלות המסכמות נושא זה:

1)      האם ההפסקה קשורה להישנות של אירועים תרומבוטים ? זאת היות וההפסקה מאפשרת התאוששות פרוגרסיבית של תפקוד הטסיות ועל כן פוטנציאל הישנות האירועים התרומבוטים. אך יש שונות גדולה בהתאוששות של תפקוד הטסיות. כמו כן, לא ניתן לחזות אם ההתאוששות של הטסיות תביא לטסיות חדשות יותר פעילות ולאירועים תרומבוטים חדים.

2)      מתי צריך להפסיק טיפול אנטי טסיות טרם סיומו ? למשל, כאשר יש ניתוח מתוכנן הטומן בחובו סיכון גבוה לדימום.

3)      האם צריך לתת טיפולים תחליפים במקום הטיפול שהופסק? זו שאלה קריטית בעיקר בחולים הנמצאים בסיכון גבוה להישנות אירועים תרומבוטים המתמודדים עם מקרים של סיכון גבוה לדימום.

הפסקה של טיפול אנטי טסיות יחיד

הזמן הממוצע בין הפסקת התרופה ובין הישנות של אירוע תרומבוטי היא 11 יום. זמן זה מתאים לאורך חיים של טסיות ולהתאוששות תפקוד הטסיות לאחר הפסקת הטיפול, על כן מניחים שיש קשר סיבתי בין ההפסקה ואירועים ווסקולרים חדים.

הפסקה מוקדמת של תרופה אחת של אנטי טסיות מהווה 5% ממקרי ACS ו-10% מכל האירועים הווסקולרים. הפסקת אספירין הביאה ל-15% הישנות של ACS בחולים יציבים.

ההפסקה בהקשר של ACS היא בעיקר הרסנית ומובילה לעליה של פי 2 בשיעור של תמותה בטווח הקצר (OR-2.02, 95% CI : 1.33-6.90). בנוסף, ההפסקה נמצאת בקורולציה בלתי תלויה לאירועי דימום (OR-2.6, CI : 1.26-5.30).

הסיבה להפסקה לא הייתה הולמת וברוב המקרים הייתה מונעת מסיבות רפואיות. הפסקה ספונטאנית הייתה לא נפוצה. מטה אנליזה, שנערך לאחרונה העריך סיכונים קרדיווסקולרים לאחר הפסקה מוקדמת של מינון נמוך של אספירין בהשוואה לסיכונים לדימום הקשורים לשמירה על הטיפול. למרות שאספירין העלה את השיעור של סיבוכי דימום פי 1.5, הוא לא הוביל לסיבוכי דימום רציניים, מלבד בניתוח תוך מוחי והוצאת הערמונית.

הפסקה של טיפול אנטי טסיות משולב

כאן יש לקחת בחשבון שלושה מצבים שונים בנפרד:

1)      הפסקת הטיפול תוך חודש לאחר הכנסת תומכן מתכתי עירום בחולים בסיכון גבוה. היה שיעור גבוה של אירועים אלה עם שיעורי תמותה, שנעו בין 25 ל-50%. במקרה זו הופיעו המון סיבוכי דימום ואיסכמיה בגלל הפסקת הטיפול זמן קצר לפני הניתוח (48 שעות). החולים חוו שיעור גבוה של סיבוכי דימום רציניים. עיכוב בזמן של מתחת ל-14 יום בין הכנסת התומכן והפסקת הטיפול היה הפקטור המנבא הכי חזק של יצירת קריש על פני התומכן (AST).

2)      טיפול אנטי טסיות בהקשר של השתלת DES. DES יעיל מאוד במניעת היצרות מחדש של התומכן והוא בעל שיעור דומה של AST בהשוואה לתומכן מתכת עירום. קיימת המלצה לטיפול ארוך משולב של אנטי טסיות לאחר DES היות ויצירה מאוחרת של קריש על התומכן היא תוצאה של אנדותליזציה מאוחרת. הפסקה מוקדמת של הטיפול היא הקורולציה הכי חזקה ל-AST מאוחר. מחקרים חדשים מציעים כי לחולים עם AST יש שיעור גבוה לא תקין של פעילות טסיות גבוהה.

3)      חולי CAD יציבים עם ACS לאחרונה. מצב זה הינו שכיח. בנוסף, קיימת עדות משכנעת, שהפסקת clopidogrel בהקשר של טיפול אנטי טסיות משולב בחולי סוכרת קשור להישנות של אירועים תרומבוטים. אך האם הפסקת clopidogrel 9-12 חודש לאחר ACS קשורה עם הישנות של אירועים תרומבוטים עדיין לא ברורה. מחקרי CURE ו-CREDO הראו יתרון לטיפול אנטי טסיות אוראלי משולב בהשוואה לטיפול באספירין בלבד ובטיחות טובה.

מה הן נקודות המבט?

היענות לטיפול אנטי טסיות והפסקה מוקדמת שלו הפכו לדאגה בקרב קרדיולוגים וכל הרופאים האחראים על חולי תרומבוזיס טרשתי, בהינתן השימוש הנרחב ב-DES והמידע על היתרון הארוך טווח של אנטי טסיות משולב. יש מספר נקודות שיש לקחת בחשבון.

1)      יש צורך דחוף לקבוע אסטרטגיה לניהול טיפול אנטי טסיות בתקופה, שסביב ניתוח. עד היום קיים מידע מועט בנושא, לכן קשה ליצור הנחיות מוצקות. יש לציין כי קיימים מספר מחקרים כיום בנושא שעתידים לשפוך אור על הנושא.

2)      יש צורך בהמלצות מארגונים מקצועיים בנושא של קרדיולוגיה. יש להגדיר טיפול והנחיות לטיפול במצבים מסוימים. יש ארגונים מדעיים, שהוציאו הנחיות ספציפיות בנושאים אחרים, כגון גסטרו-אנטרולוגיה, הרדמה ורפואת שיניים. בהמלצות אלה צוין בפירוש כי אין צורך בהפסקת טיפול אנטי טסיות אוראלי לפני פרוצדורות כירורגיות אוראליות או במהלך בדיקה פיברוסקופית של מערכת העיכול, הנושאת בחובה סיכון יוצא דופן לדימום, למרות שאפשר לשלוט בדימום בעזרת האנדוסקופ. המלצות אלה צריכות לכלול גם את העובדה, שלקיחת ביופסיות במהלך פרוצדורות אלה לא מעלה משמעותית את הסיכון לדימום.

3)      הערכת פרופיל הסיכון הוא צעד מפתח במניעת טיפול לא תקין. למרות שקל להעריך פרופיל סיכון איסכמי בחולה יציב, הערכת הסיכון לדימום הוא לעיתים קשה בתלות בסוג הניתוח. בנוסף קיימים ערלפנים הקשורים עם דימום ועם אירועים איסכמים.

4)      חינוך החולים המטופלים באנטי טסיות לטווח ארוך יכול למנוע הפסקה מוקדמת או לא הולמת של הטיפול.

5)      לא קיימים טיפולים חלופיים לטיפול האנטי טסיות האוראלי. NSAIDS ו-LMWH משמשים לעיתים קרובות עם הפסקת הטיפול כטיפולים מחליפים, אך אין הערכה מדעית טובה ליעילות שלהם בהקשר זה.

מסקנות

הפסקה של טיפול אנטי טסיות, בעיקר אם הוא מוקדם, צריכה להיות מטופלת בזהירות בהינתן הסיכון להישנות אירוע תרומבוטי חד כתוצאה מהתאוששות תפקוד הטסיות. הבורות בנוגע לסיכונים המתפרשת כהפסקת הטיפול היא האויב הכי גדול של הרופא. עדות מחקרית לא מספקת בנושא לא מאפשרת יצירת הנחיות. השאלה הראשונה צריכה להיות תמיד האם ההפסקה באמת הולמת ? ואם ניתן להימנע ממנה. לאחר מכן יש להעריך את הסיכון לדימום, שזהו צעד מפתח בקבלת החלטה על הפסקת או המשך הטיפול. מצבים קשים עולים כשיש מאפיינים של סיכון גבוה לאירועים איסכמים ושל אירועי דימום בו זמנית. יש צורך דחוף במחקרים, שיעריכו את ההיקף האמיתי של בעיה זו, דבר שיכול להוביל להמלצות ברורות מהארגונים המדעיים.

הערת מערכת: ראיון שקיימנו לאחרונה עם פרופ’ שמואל בנאי מרחיב ודן בשאלת הטיפול נוגד הטסיות במסגרת הטיפול שלאחר אירוע קורונרי, וזוהי הזדמנות נוספת לצפות בראיון חשוב זה.

European Heart Journal supplements (2006) 8, G46-52