ממאמר שפורסם בגיליון האחרון של Cardiology ופורסם לאחרונה באימד עולה כי HbA1c הינו גורם המנבא אירועים קרדיווסקולאריים מג’וריים בחולי סוכרת מסוג 2 לאחר השתלת תומכן משחרר-תרופה. פרופ’ איתמר רז פרסם באותו גיליון של העיתון מאמר מערכת המתייחס לממצאי המחקר.

אעפ”י שמדובר במחקר רטרוספקטיבי עם מעקב פרוספקטיבי אחר מדגם חולים קטן יחסית, זוהה קשר מובהק סטטיסטית בין רמות HbA1c במהלך החודש הקודם לאירוע ובין הסיכון לאירוע קרדיווסקולארי לאחר השתלת תומכן. לממצאים אלו חשיבות רבה מאחר שפעם נוספת עולה נושא חשיבות איזון אופטימאלי של רמות הסוכר בדם במניעת אירועים קרדיווסקולאריים בחולים לאחר השתלת תומכן משחרר-תרופה.

פרופ’ רז כותב כי הקשר בין היפרגליקמיה ובין הסיכון להתפתחות אירועים קרדיווסקולאריים בעתיד הודגם במספר מחקרים קודמים. סקירה בנושא הצביעה על קשר רציף בין ערכי סוכר בצום או ערכי סוכר בדם לאחר שעתיים ובין אירועים מיקרווסקולאריים ומאקרווסקולאריים גם מתחת לערכי הסף המקובלים לסוכרת.

במחקר EPIC-Norfolk נבחן הקשר בין ריכוז HbA1c כגורם מנבא לתמותה על-רקע מחלה קרדיווסקולארית ותמותה מכלל הסיבות בגברים. ממצאי המחקר הצביעו על קשר רציף בין ערכי HbA1c ובין תמותה מכלל הסיבות ותמותה על-רקע סיבה קרדיווסקולארית או מחלת לב איסכמית, עם שיעורי התמותה הנמוכים ביותר בנבדקים עם ערכי HbA1c של מתחת ל-5%. עליה של 1% בריכוז HbA1c לוותה בעליה של 28% בסיכון לתמותה (p<0.002). החוקרים סיכמו כי ריכוז HbA1c עשוי להסביר את עיקר העלייה בסיכון לתמותה בגברים סוכרתיים. עם זאת, לא נמצא מענה לשאלה אם קיים קשר סיבתי בין HbA1c ובין מחלה קרדיווסקולארית.

מספר מחקרים בחולי סוכרת מסוג 2 שמטרתם הייתה להביא לשיפור האיזון המטבולי, עם יעד ערכי HbA1c בטווח 6.5-7% הצביעו על מניעת התפתחות והתקדמות סיבוכים מיקרווסקולאריים על-רקע סוכרת.

במחקר UKPDS מצאו החוקרים לאחר 10 שנות מעקב כי ירידה של 0.9% בריכוז HbA1c הביאה לירידה של 15% בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים (p=0.052). לאחר עשר שנות מעקב נוספות מצאו החוקרים כי למרות העובדה שההבדלים ב-HbA1c נעלמו, הירידה של 15% בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים נותרה והפכה משמעותית מאוד (p<0.01).

במחקר PROactive טופלו המשתתפים ב-Pioglitazone או פלסבו. בקבוצת המטופלים ב-Pioglitazone תועדה ירידה גדולה יותר ב-0.5% בריכוז HbA1c, בהשוואה לקבוצת הפלסבו, בנוסף לשיפור קל בפרופיל השומנים ובמדדי לחץ דם. לאחר חמש שנות מעקב, תועדה ירידה של כ-16% באירועים הקרדיווסקולאריים בקבוצת המטופלים ב- Pioglitazone.

במחקר STOP-NIDDM מצאו החוקרים כי ירידה בערכי סוכר לאחר-ארוחה לוותה בירידה משמעותית של 34% באירועים קרדיווסקולאריים.

בשני מחקרים גדולים (ACCORD ו-ADVANCE) שעקבו אחר למעלה מ-10,000 חולים, חלה ירידה בערכי HbA1c ל-6.5% בעקבות טיפול אינטנסיבי לאיזון רמות הסוכר בדם, בהשוואה לערכים של 7.3-7.5% בקבוצת הטיפול הקונבנציונאלי. מחקר VADT הינו מחקר קטן יותר בו טיפול אינטנסיבי לווה בירידה של ערכי HbA1c ל-6.9%, לעומת 8.4% עם טיפול קונבנציונאלי. המחקרים הצביעו על ירידה של 6-15% באירועים הקרדיווסקולאריים, אך ללא מובהקות סטטיסטית. מעבר לכך, במחקר ACCORD תועדה עלייה של 22% בתמותה בקבוצת הטיפול האינטנסיבי.

במחקר HEART 2D לא מצאו החוקרים כל יתרון בהפחתת ערכי הסוכר לאחר-ארוחה, בהשוואה לרמות הסוכר בצום.

מחקר NAVIGATOR שפורסם לאחרונה לא מצא כל יתרון למתן Nateglinide במניעת אירועים קרדיווסקולאריים.

מחקר מבריטניה שכלל 48,000 חולים מבריטניה (Currie et al.) הדגים קשר בצורת U בין ערכי HbA1c של 7.5% תחת טיפול בסולפונילאוריאה ואינסולין, ועלייה של כ-50% בסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים ותמותה בחולים שהשיגו את יעד HbA1c של 6.5% תחת טיפול באינסולין.

מחקרים אלו העלו את השאלה אם חולים שטופלו בסולפונילאוריאה או אינסולין, בעיקר אלו עם מחלה ארוכת-טווח והסיבוכים הנלווים, מצויים בסיכון מוגבר מהטיפול עצמו כאשר מטרת הטיפול הייתה ערכי HbA1c בטווח 6-6.5%.

במחקר הנוכחי (Ueda et al.) זוהה קשר בולט בין טיפול באינסולין ובין אירועים קרדיווסקולאריים. ייתכן כי רמות HbA1c ואיזון סוכרת אינם הגורמים היחידים הקשורים לעלייה באירועים קרדיווסקולאריים. ייתכן כי העובדה שחולים עם ערכי HbA1c מועדים יותר לקבלת טיפול באינסולין מובילה למצב בו הטיפול עצמו עשוי להגדיל את הסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים.

מחקר ORIGIN שכלל כ-12,000 משתתפים, מספק מענה לשאלה בנוגע למשמעות הפחתת רמות סוכר בדם לערכים תקינים ואם טיפול באינסולין  הינו טיפול בטוח, עם פרוגנוזה טובה יותר של החולה.

סוכרת אינה מלווה רק בסיכון מוגבר להתפתחות מחלה קרדיווסקולארית, אך גם בסיכון מוגבר להישנות מחלה קרדיווסקולארית לאחר התערבות כירורגית או PCI עם תומכני מתכת. בהקשר זה, תומכני מתכת משחררי-תרופה הביאו לשיפור בפרוגנוזה של החולים.

במחקר שפורסם בשנת 2003 ב-New England Journal of Medicine (Moses et al.) ערכו החוקרים השוואה בין תומכני מתכת ובין תומכנים משחררי-תרופה. בקרב 279 חולי סוכרת (26% מכלל המשתתפים במחקר), השכיחות של היצרות חוזרת בסגמנט ו-TLR (Target Lesion Revascularization) הייתה גבוהה יותר בקרב חולים ללא סוכרת בשתי קבוצות הטיפול. הירידה היחסית בהיצרות חוזרת לאחר הכנסת תומכן משחרר-תרופה הייתה בהיקף דומה לזו שתועדה בחולים לא-סוכרתיים.

תוצאות מחקר זה אושרו במחקר שפורסם ב-American Heart Journal (Iijima et al.) בנוגע לתוצאות המאוחרות של חולים סוכרתיים לאחר השתלת תומכן משחרר-תרופה.

במחקר אחר מצאו חוקרים כי בחולים סוכרתיים, איזון אופטימאלי של רמות הסוכר בדם (ערכי HbA1c של 7% ומטה) לווה בשיעור TLR נמוך יותר, וכן שכיחות נמוכה יותר של אשפוז חוזר עקב מחלה קרדיווסקולארית והישנות אנגינה, עדות לכך שטיפול אגרסיבי בסוכרת ליעדי HbA1c של מתחת ל-7% מלווה בתוצאות קליניות טובות יותר לאחר PCI.

ממחקר שפורסם לאחרונה והתמקד באסיאתים, עולה כי שיעורי התמותה המתוקנים היו דומים בחולים סוכרתיים ולא-סוכרתיים. בחולים סוכרתיים תועדה היארעות גבוהה יותר של TLR ללא עלייה משמעותית בשיעורי TLR. זוהה קשר בלתי-תלוי בין סוכרת מטופלת באינסולין ובין סיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולאריים ותמותה.

לסיכום, המחקר הנוכחי שפורסם ב-Cardiology מדגים קשר ברור בין ערכי HbA1c גבוהים יותר ובין הסיכון לאירועים קרדיווסקולאריים לאחר PCI. תוצאות דומות זוהו במחקר שפורסם ב-Journal of the American College of Cardiology (Corpus et al), לפיהן קיים קשר בין ערכי HbA1c מתחת ל-7% ובין פרוגנוזה קרדיווסקולארית טובה יותר לאחר PCI. עם זאת, שני המחקרים כללו מדגם חולים קטן יחסית ולא פתרו את השאלה אם טיפול באינסולין מלווה בפרוגנוזה רעה יותר.

האם ייתכן כי לחולים המטופלים באינסולין פרוגנוזה גרועה יותר, ללא-שר לטיפול או האם הטיפול באינסולין בפני עצמו אחראי באופן חלקי לפרוגנוזה השלילית?

ממחקרים אלו עולה כי חשוב להביא לאיזון אופטימאלי של רמות הסוכר בדם לפני ואחרי ניתוח, במידת האפשר היעד הרצוי הוא ערכי HbA1c של מתחת ל-7% , שככל הנראה יפחיתו את הסיכון להישנות אירועים קרדיווסקולאריים. בחולים המטופלים באינסולין, יש חשיבות רבה למניעת היפוגליקמיה, מאחר שהיא עצמה מעלה את הסיכון להפרעות קצב ואיסכמיה.

למאמר המערכת – Cardiology 2010;116:4850

לידיעה באימד

למחקר המקורי – Cardiology 2010;116:51-57