Cholesterol/Lipid disorders

מחקר ה- FOURIER – בציפייה דרוכה ../מאמר אורח מאת פרופ’ חיים לוטן

 

בימים הקרובים אמור להתפרסם מחקר ה- FOURIER הבודק את היעילות של אבולוקומאב (Evolocumab) ועשוי לשנות משמעותית את הטיפול בחולים עם דיסליפידמיה.

אבולוקומאב  הינה נוגדן אנושי חד-שבטי שפותחה ע”י מדעני חברת אמג’ן במטרה לעכב את פעילות החלבון PCSK9. חלבון זה מתווך את פירוק הקולטן התאי LDLR, האחראי לסילוק -LDL ממחזור הדם. עיכוב החלבון PCSK9 על ידי אבולוקומאב מעלה את ריכוז הקולטן ל-LDL על פני התאים בכבד ועל ידי כך מקטין את רמות ה LDL במחזור הדם באופן משמעותי.


תוצאת תמונה עבור ‪pcsk9‬‏


  • מחקרי הורדת LDL בעזרת אבולוקומאב


    • מערך תכניות המחקרים והפיתוח של אבולוקומאב , (PROFICIO) , הינה תוכנית גדולה ומקיפה הכוללת כ 37,500  מטופלים ב- 22 מחקרים קליניים שונים. מחקרים אלו הוכיחו את יעילותה של התרופה בהפחתה משמעותית של ערכי הכולסטרול באוכלוסיות חולים שונות.

    אחד ממחקרי הדגל של התרופה אבולוקומאב הינו מחקר ה- LAPLACE שבחן את יעילות ובטיחות התרופה בחולים בסיכון גבוה הסובלים מהיפרכולסטרולמיה שהראה ירידה מרשימה של 55-75% בערכי LDL-C  לעומת קבוצת הפלסבו שטופלו במינונים שונים של סטטינים (1).

    בחולים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית (במחקר ה- RUTHERFORD-2) שפורסם ב-Lancet  בשנת 2015, נצפתה ירידה של כ- 60% ברמת ה- LDL כולסטרול עם הטיפול באבולוקומאב (2).

    בנוסף נבדקה יעילות ובטיחות התרופה גם בחולים עם אי-סבילות לסטטינים. במחקר ה- GAUSS נבדקו חולים עם אי-סבילות לשני סטטינים לפחות. חולים אלו טופלו בהצלחה וללא שפיתחו כאבי שרירים, כאשר גם בהם נרשמה ירידה משמעותית בערכי LDL של מעבר ל50% (3).

    יש לציין שבמחקרים עד כה לא נצפו בעיות בטיחות משמעותיות. עיקר תופעות הלוואי היו תגובות עוריות קלות במקום ההזרקה ותופעות דמויות שפעת. חשוב לציין כי עד כה לא נצפו תופעות לוואי חריגות גם במטופלים שהגיעו עם הטיפול לרמות LDL-כולסטרול נמוכות מאד של 25 מ”ג לד”ל (4).

    2. מחקר ה- GLAGOV         

    בחודש נובמבר האחרון בכנס AHA,  פורסמו לראשונה תוצאות מחקרGLAGOV  (5) שבחן האם טיפול באבולוקומאב תורם, מלבד לירידה בערכי ה- LDL-C גם לעצירה ואף לנסיגה של הרובד הטרשתי.

    מחקר GLAGOV כלל 968 חולים עם מחלת עורקים כלילית. מדובר במחקר רב-מרכזי, כפל-סמיות, שנערך 78 שבועות וכלל חולים עם מחלת עורקים כלילית שקיבלו טיפול אופטימאלי בסטטינים והשלימו צנתור כלילי. המשתתפים המשיכו לקבל את הטיפול האופטימאלי בסטטינים ובנוסף חולקו באקראי לטיפול חודשי באבולוקומאב במינון  420 מ”ג או אינבו (פלסבו) בזריקות תת-עוריות.

    מתוצאות המחקר עולה, כי הטיפול באבולוקומאב הביא להפחתה של כ-60% ברמות הכולסטרול הרע (LDL-C), ובנוסף הביא גם לנסיגה (רגרסיה) משמעותית של כ-0.95% של הנגעים הטרשתיים בעורקים הכליליים (מדד PAV) לעומת עלייה של 0.05% בקבוצת הביקורת שטופלה בסטטינים בלבד (p<0.0001). משמעות הממצאים הם ששילוב הטיפולים לא רק מוביל לירידה ברמת הכולסטרול, אלא אף מפחית את הסיכון לטרשת עורקים.

    בנוסף, נראה שהטיפול באבולוקומאב הביא גם לירידה במדד TAV (מדידת גודלו של הרובד הטרשתי), של mm3 5.8 בקבוצת האבולוקומאב לעומת  mm3 0.9 בלבד,  בקבוצת הביקורת (p<0.0001)

    3. מחקר FOURIER וחשיבות תוצאים קליניים

    תוצאות אלו של הורדה משמעותית בערכי LDL כולסטרול ורגרסיה של הפלאק הטרשתי משמעותיות ומעודדות, אך עדיין יש צורך במחקר שיוכיח ירידה משמעותית בתוצאות קליניות של תחלואה ותמותה. כאמור, מחקר ה- FOURIER שיוצג ביום שישי הקרוב 17.3.17  בכנס ה- ACC בוושינגטון עשוי לתת תשובה לשאלה זו.

    מחקר ה- FOURIER  (6) הוא מחקר רב לאומי גדול, פאזה 3, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו הכולל כ-27,564 מטופלים אשר לקו בעבר באוטם שריר הלב (22,356 חולים)  או בשבץ איסכמי (5330 חולים) או במחלת עורקים היקפית סימפטומטית (3640 חולים)  ובעלי רמות LDL כולסטרול מעל 70 מ”ג/ד”ל, או רמות  non-HDL-C מעל 100 מ”ג/ד”ל. למרות טיפול אופטימלי בסטטינים. המטופלים חולקו באופן אקראי לקבלת אבולוקומאב  במתן תת- עורי במינון של 140 מ”ג מידי שבועיים או  במינון 420 מ”ג פעם בחודש, או קבלת פלצבו במתן תת- עורי מידי שבועיים או אחת לחודש.

    מפרסומים ראשוניים נראה כי המחקר השיג את יעדיו הראשוניים הכוללים הפחתה באירועים של: מוות כתוצאה מאירוע קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב לא קטלני, שבץ איסכמי לא קטלני, אשפוז בשל תעוקת חזה לא יציבה ואשפוז לצורך החזרת זרימת דם תקינה בעורקים הכליליים (על ידי צנתור או ניתוח מעקפים).

    הפרסום הסופי הצפוי של תוצאת מחקר ה- FOURIER  ומידת השיפור הקליני שנצפה בחולים שטופלו באבולוקומאב, עשויים לגרום לשינוי משמעותי בטיפול בחולים עם דיסליפידמיה ומחלה טרשתית.

    שינוי זה עשוי להביא למהפכה טיפולית בדומה למה שחווינו לראשונה מאז הכנסת הסטטינים.


    פרופ חיים לוטן , מנהל מערך הלב , המרכז הרפואי האוניברסיטאי הדסה עין כרם , ירושלים   משתתף במפגשי ייעוץ של חברת מדיסון

    References:


  • Robinson, Jennifer G. et al. “Effect Of Evolocumab Or Ezetimibe Added To Moderate- Or High-Intensity Statin Therapy On LDL-C Lowering In Patients With Hypercholesterolemia”. JAMA 311.18 (2014): 1870.


  • Raal, Frederick J et al. “PCSK9 Inhibition With Evolocumab (AMG 145) In Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial”. The Lancet 385.9965 (2015): 331-340.


  • Nissen, Steven E. et al. “Efficacy And Tolerability Of Evolocumab Vs Ezetimibe In Patients With Muscle-Related Statin Intolerance”. JAMA 315.15 (2016): 1580.


  • Toth, Peter P. et al. “Pooled Safety Analysis Of Evolocumab In Over 6000 Patients From Double-Blind And Open-Label Extension Studies”. Circulation 135.10 (2017): CIRCULATIONAHA.116.025233.


  • Nicholls, Stephen J. et al. “Effect Of Evolocumab On Progression Of Coronary Disease In Statin-Treated Patients”. JAMA 316.22 (2016): 2373.


  • Sabatine, Marc S. et al. “Rationale And Design Of The Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition In Subjects With Elevated Risk Trial”. American Heart Journal 173 (2016): 94-101. Web. 12 Mar. 2017.

    • For full details, please refer to the PI as approved by the IL MoH

    0 תגובות

    השאירו תגובה

    רוצה להצטרף לדיון?
    תרגישו חופשי לתרום!

    כתיבת תגובה

    מידע נוסף לעיונך

    כתבות בנושאים דומים

    © ‫ e-Med
     כל הזכויות שמורות

     

    התכנים המוצגים באתר זה מיועדים לאנשי צוות רפואי בלבד

    אם כבר נרשמת, יש להקליד את פרטי הזיהוי שלך
    עדיין לא נרשמת? באפשרותך לבצע רישום כאן
    להרשמה לאתר