Congenital heart disease

להרוג את השליח, כרפואה מותאמת אישית בעמילואידוזיס תורשתית/מאת ד”ר יעקב גולדשטיין, האיגוד הקרדיולוגי

עמילואידוזיס סיסטמיתנובעת משקיעת חלבונים מעוותים ברקמה הבין תאית באיברים שונים וגורמים להפרעה תפקודית מתקדמת בזמן.

עד עתה זוהו כ 30 סוגים שונים של חלבונים, לרב פיברילריים אוטולוגיים, ביניהם:


  •       כאלה המיוצרים בתאי פלסמה “קו יצור נוגדנים” כAL Amyloidosis

  •       או בכבד כטטרמר טרנסתירטין לא יציב המתפרק למונומרים בקיפול מופרע ומכונה ב ר”תATTRאו sisTransthyretin Amyloido.

עמילוידוזיס של הלב מסוגATTR- CMהנלווית לעיתים כחלק ממעורבות איברים אחרים,(בעיקר ניורופתיה פריפריאלית) נובעת משקיעת החלבון הפגום שנוצר

·        או ממוטציה פתוגנית תורשתית כhereditaryאוATTRh(כ 120 וריאנטים),

·        או כמופרע ספורדי, ללא מוטציה גנטית,  בsenile amyloidosisכATTRwt (כTTR wild type).

ביטויה הקליני  קרדיו מיופתיה רסטריקטיבית, מ

·        עיבויהדרגתי שלדופן החדרwall thicknessועלייה ניכרת בקשיחותstiffnessופגיעה בתפקוד דיאסטולי,

·        עד פגיעה סיסטולית עם עלייה הדרגתית תחילהבעיבור (strain) האורכיהגלובליר”תGLS,ובסמןNT- pro BNP, המהווים גם מדדים פרוגנוסטיים,

·        ולבסוף אי ספיקת לב סיסטולית (ר”תCHF) מתקדמת, וללא טיפול תלוי מטרה (עד לאחרונה),שרידה המדווחת לאחר האבחון, נעה בין שנתיים לשש שנים.

נבחנות לאחרונה אפשרויות טיפול יותר ספציפי בATTRאם בעזרת השתלת כבד או:

·        בעזרת תרופה לייצוב ומניעת דיסוציאציה של טרנסתירטין (כזכור בעזרתtafamidisעם תוצאות מבטיחות),

·        או בעזרת מניעת  סינתזה של הטרנסתירטין הפגום בתאי הכבד (כאתר עיקרי), בעזרת פגיעה במנגנון שעתוק חלבון זה, על ידיantisense oligonucleotidesאו, דרך מנגנוןRNA interferenceר”תRNAi, כאחדהמנגנונים התאיים החשובים ביותר שהתגלו ב 20 השנים האחרונות.

גילוי מנגנון RNAiהראה שיש לרנ”א כאלההמכוניםsiRNAאוsmall interfering or silencing RNA(רנ”אהתערבותי קצר, מפריע או משתיק,סוג של מולקולתRNAדו גדילי) גם תפקידים בקרתיים חשובים בתא,והם יכולים להשפיע על רמת הביטוי של גניםבכך שהם חותכיםרנ”א שליח(ר”תmRNA) ספציפי.השתקת הגןנגרמת על-ידיהרס ה-mRNA התואם לו, כךהוא מפריע לביטוי שלהגןהספציפי עם רצףנוקליאוטידיםמשלים, ומונע את שעתוקו לחלבון (השתקת גן הודות להרס השליח).החדרת מולקולות מהונדסותשלsiRNA, יתכן בעלת פוטנציאל להשתיק גנים שפעילים בגידולים סרטניים, או מחלות גנטיות, אם אכן ניתנת לביצוע, יעילה ונטולת תופעות לוואי חמורות, אימונולוגיות או אחרות.

ממחקר APOLLOמחקר שלב 3, עלו נתונים מבטיחים אודות השפעות Patisiran, תכשיר ניסיונישלsiRNA(מהונדס מזערי כlipid nanoparticleהמאפשר מסירה תוך תאי הכבד המסנתזים את החלבון הספציפי) לטיפולבעמילואידוזיס תורשתימסוג hATTRבמטופלים אמבולטוריים עם נויורופתיה.

המחקר הדגים שיפור תסמיני פולינוירופתיה ומגוון תוצאי קצה אחרים, עם פרופיל בטיחות וסבילות חיובי.הטיפול ב– Patisiran הוביל לירידה מהירה וממושכת ברמות TTR בדם של מעל 80% בתוך יומיים של טיפול.

מטרת מחקר נוכחי:

להעריך באוכלוסייה שנבחרה מראש מתוך מחקרAPOLLO, בה הודגמה מעורבות עמילואיד בלב, את השפעת הטיפול בPatirisanעל המבנה והתפקוד הלבבי.

שיטות:

מדגם המחקר המקורי כפול סמיות, כלל 225 מטופלים מ-44 אתרים ב-19 מדינות, אשר חולקו באקראי ביחס 2:1 לטיפול ב– Patisiran מבוקר פלסבוה Patisiranניתן תוך הוריד, במינונים של 0.3 מ”ג/ק”ג כל שלושה שבועות, לאורך 18 חודשים.מתוך המחקר המקורי נבחרו מטופלים עם:

·        עובי דופן חדר שמאל ≥ 13 מ”מ ,

·        ללא יתר לחץ דם או מחלת מסתם אאורטלי, כך שלא תהיה סיבה אחרת לעיבוי.

מדדים קרדיאליים כנקודות קצה גישושיות (כend points(exploratoryבמחקר,שהוגדרו מראש היו המדדים הפרוגנוסטיים שתוארו לעיל הכולליםGLSוNT- pro BNP.

כמוכןהוערכו מדדים קרדיאליים, בכלל אוכלוסיית המחקר המקורי.

בוצע גם ניתוח תוצאיםpost hoc,משלב תוצא של אשפוז קרדיאלי ותמותה כוללת.

להמשך הסקירה באתר האיגוד הקרדיולוגי

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים