מאת ד”ר מיכל איזנשטט

מתוצאות שני מחקרים שהוצגו בכנס ה- European Renal Association, עולה כי ל- Atorvastatin (ליפיטור) השפעה מגנה על הפרשת חלבון בשתן ועל תפקודי כליות בעוד של- Rosuvastatin (קרסטור) אין השפעה מגנה והוא אף עלול להזיק בחולים עם וללא סוכרת.

מינון גבוה של Atorvastatin הפחית משמעותית פרוטאינוריה ולא השפיע על התפקוד הכלייתי, בעוד ש- Rosuvastatin נקשר בירידה משמעותית בתפקוד הכליות והיה חסר השפעה על פרוטאינוריה.

פרוטאינוריה הינה גורם סיכון לאובדן נוסף של תפקוד כלייתי והתקדמות למחלת כליה סופנית, גם כאשר נעשה שימוש במעכבי ACE (angiotensin-converting-enzyme) וב- ARBs (angiotensin-receptor blockers) להורדת לחץ דם.  בעבר, תוצאות ניסיוניות הדגימו שיפור של פרוטאינוריה ותפקודי כליות תחת טיפול בסטטינים, אולם מחקרים קליניים הניבו תוצאות מעורבות.

שני המחקרים הנוכחיים מסוג מחקרי בחירה אקראית כפולי סמיות, בשם מחקרי PLANET, בחנו את השפעות Atorvastatin במינון של 80 מ”ג ליום או Rosuvastatinבמינון של 10 או 40 מ”ג ליום על הפרשת חלבון בשתן ותפקוד כלייתי  בחולים היפרכולסטרולמיים עם פרוטאינוריה בינונית.

PLANET I כלל 325 חולי סוכרת סוג 1 וסוג 2, ו PLANET II כלל 220 נבדקים ללא סוכרת באוכלוסיות כוונה לטפל (intent-to-treat populations).  לנבדקים היו יחסי חלבון/קריאטינין של 500 עד 5,000 מ”ג/ג’, רמות כולסטרול LDL (low-density-lipoprotein) של 90 מ”ג/ד”ל ומעלה, והם נטלו מעכבי ACE או ARBs במשך לפחות 3 חודשים טרם נבדקו.

הנבדקים החלו לקבל את התרופות לאחר 8 שבועות מתחילת המחקר, כאשר אלו שנבחרו אקראית לקבל Rosuvastatin במינון 40 מ”ג ליום או Atorvastatin במינון 80 מ”ג ליום, קיבלו תחילה חצי המינון היומי במשך 4 שבועות, ולאחר מכן עלו למינון מלא.

נבדקים עם מחלת כליות חמורה שהוגדרה כ- GFR (glomerular filtration rate) מוערך מתחת ל- 40 מ”ל לדקה ל- 1.73 מ2 , או חולי סוכרת עם HBA1c מעל 11% הוצאו מהמחקרים וכך גם חולי מחלת כבד פעילה.

המטרות העיקריות של המחקרים היו הערכת השינוי ביחס חלבון/קריאטינין בשתן מן הבסיס עד לשבוע 52  או עד הביקורת האחרונה שנעשתה במהלך הטיפול.

ב- PLANET I, שלושת קבוצות הטיפול היו מותאמות בבסיס לגיל (טווח 57 עד 59 שנים), מין  (62% עד 77% גברים), BMI (body mass index) ממוצע (31.8 עד 32.5 ק”ג/מ2), ערכי לחץ דם ממוצעים (138-139/79-80 מ”מ כספית), eGFR ממוצע (68.8 עד 72.6 מ”ל/דקה ל- 1.73 מ2), יחס חלבון/קריאטינין גיאומטרי ממוצע (1,160 עד 1,260 מ”ג/ג’), ויחס אלבומין/קריאטינין גיאומטרי ממוצע (805 עד 911 מ”ג/ג’).

ב- PLANET II הודגמו מאפיינים בסיסיים דומים למדי לאלו שהודגמו ב- PLANET I, פרט לגיל צעיר יותר (48 עד 50 שנים), BMI ממוצע נמוך יותר (27.4 29 ק”ג/ מ2), ערכי לחץ דם ממוצעים נמוכים יותר (125-133/79-82 מ”מ כספית), ו eGFR גבוה יותר (71.5 78.3 מ”ל/דקה ל- 1.73 מ2).

החוקרים מסכמים את ממצאי שני המחקרים, בהסבירם כי במחקר PLANET I atorvastatin הפחית משמעותית את הפרוטיאנוריה (בכ- 15%) בנבדקים בנוסף לטיפול ב- ACE/ARB, בעוד ש- rosuvastatin, בשני המינונים, לא השפיע משמעותית על פרוטיאנוריה.  ההשפעה של atorvastatin הופיעה בשבוע 26 למחקר ונמשכה עד לשבוע 52, בעוד ש- rosuvastatin בכל מינון ובכל נקודת זמן לא הצליח להפחית פרוטאינוריה.

החוקרים מוסיפים כי ב- PLANET II הודגמה תבנית דומה, שהייתה עוד יותר מובהקת.  Atorvastatin הפחית פרוטאינוריה ביותר מ- 20% בשבועות 26 ו 52, אולם לא נראתה השפעה משמעותית בכל מינון של rosuvastatin.  תוצאות האלבומינוריה היו דומות מאוד לאלו של פרוטאינוריה.

בנוסף, בהערכות GFR, הדגימו הממצאים כי בנבדקים שטופלו ב- rosuvastatin, התפקוד הכלייתי ירד בצורה משמעותית יותר בהשוואה לנבדקים שטופלו ב- Atorvastatin.  נבדקים שטופלו ב- Atorvastatin איבדו 1 2 מ”ל/דקה ל- 1.73 מ2 במהלך 52 שבועות המחקר, בעוד שאלו שטופלו ב- rosuvastatin במינון של 10 מ”ג ליום איבדו 4 מ”ל/דקה ל- 1.73 מ2, ואלו שטופלו ב- rosuvastatin במינון של 40 מ”ג ליום איבדו 8 מ”ל/דקה ל- 1.73 מ2.

במחקר PLANET II, השפעות הטיפולים על תפקודי הכליות היו מעט פחות משמעותיות.  נראתה ירידה משמעותית ב- eGFR תחת טיפול ב- rosuvastatin במינון של 40 מ”ג ליום, אך לא בשתי קבוצות הטיפול האחרות.

החוקרים מסבירים כי ההשפעות על פרוטאינוריה ותפקודי כליה בקבוצות הטיפול לא נבעו מהבדלים בהפחתת רמות שומנים, היות ולא הודגמו הבדלים משמעותיים במידת הורדת ערכי הכולסטרול בין שלושת קבוצות הטיפול.

כל הטיפולים נסבלו היטב בשני המחקרים.  6 מקרי מוות אירעו, וכולם דווחו כלא על רקע כלייתי.  ההיארעות של תופעות כלייתיות קיצוניות הייתה גבוהה יותר באלו שטופלו ב- rosuvastatin במינון של 40 מ”ג ליום ב- PLANET I אך לא ב- PLANET II.  לדברי החוקרים, לממצא זה אין קשר לתרופה.

PLANET I סיכום תופעות כלייתיות קיצוניות (%)

החוקרים מציינים כי מגבלה חשובה של המחקר הינה העדר קבוצת ביקורת שטופלה בפלצבו.

החוקרים מדגישים כי לאחר מחקרים קליניים רבים ושימוש רב שנים בסטטינים, רופאים מומחים מייחסים השפעות דומות של סטטינים לקבוצות של תרופות ולאו דווקא לתרופות ספציפיות.  אולם, במחקרים הנוכחיים הודגם, לפחות למטרות שהוגדרו, כי Rosuvastatin ו Atorvastatin השייכות לאותה קבוצה הדגימו השפעות שונות על פרוטאינוריה ותפקוד כלייתי, ועל כן הסיווג לקבוצות אינו בהכרח מדויק.

שאלה חשובה העולה מתוצאות המחקרים הינה האם Atorvastatin אכן מגן על הכליות או שמא Rosuvastatin מזיק להן.  על כן החוקרים ממליצים לשקול היטב טיפול ב- Rosuvastatin בחולים המועדים להחמרות כלייתיות.

המומחים מציינים את חשיבותם של שני המחקרים בכך שהם דנים בשתי תרופות דומות מאותה קבוצה, אשר למעשה בעלות השפעות שונות משמעותית בכל הנוגע למחלה כלייתית.  לדבריהם, הממצאים צריכים לכוון נפרולוגים לטובת שימוש ב- Atorvastatin ולא ב- Rosuvastatin.  יחד עם זאת, יתכן כי מוקדם מדי לקבוע מסקנות, ויש להמשיך לבדוק תוצאות נוספות כגון הדרדרות לדיאליזה או הופעת מקרי מוות בהקשר לתרופות אלו.

מתוך כנס ה- ERA-EDTA (European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association), שנערך ביוני 2010, במינכן, גרמניה.

לידיעה במדסקייפ