Geriatrics

אפשרויות טיפול כנגד COVID-19 בחולים אמבולטוריים (CME)

חלה התקדמות משמעותית באפשרויות הטיפול בחולים לא-מאושפזים עם COVID-19, אך האספקה והגישה לטיפול עדיין מוגבלות. במאמר הנוכחי הכותבים סוקרים את אפשרויות הטיפול הזמינות כיום לחולים לא-מאושפזים בעידן וריאנט אומיקרון.

בקבוצת החולים עם COVID-19 בדרגה קלה או בינונית נכללים אלו עם תסמינים נשימתיים וסיסטמיים, אך לא היפוקסיה, טכיפנאה, או סיבוכים אחרים המחייבים אשפוז. במהלך השלב המוקדם של המחלה הזיהומית מתרחש שכפול של הנגיף וטיפולים המכוונים כנגד הנגיף משמשים למניעת התקדמות מחלה, אשפוז ותמותה.

תרופות אנטי-ויראליות מכוונות כנגד שלבים שונים במעגל החיים של נגיף הקורונה. נוגדנים חד-שבטיים כנגד נגיף SARS-CoV-2 נקשרים לחלבון Spike של הנגיף ומונעים היצמדות וכניסה לתאים. משלב Nirmatrelvir-Ritonavir מעכב את הפרוטאז העיקרי של הנגיף, החותך את חלבוני הנגיף לחלבונים הנדרשים לשכפול. Molnupiravir ו-Remdesivir מכוונים כנגד שכפול רנ”א של נגיף הקורונה; הראשון מעורר מוטציות המובילות לכך שהנגיף אינו יכול להשתכפל, כאשר האחרון הינו פרו-תרופה המעודדת את עיכוב רנ”א נגיפי. בשל המוטציות בחלבון Spike של וריאנט אומיקרון, למרבית הנוגדנים החד-שבטיים כנגד נגיף הקורונה פעילות ירודה כנגד אומיקרון. Nirmatrelvir-Ritonavir, Remdesivir ו-Molnupiravir, המכוונות כנגד אזורים שמורים יותר בנגיף, צפויות לשמור על פעילותן כנגד אומיקרון.

אפשרויות הטיפול בעידן האומיקרון

Sotrovimab

כיום ישנם שלושה נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד חלבון Spike ומאושרים לשימוש בארצות הברית לטיפול במבוגרים לא-מאושפזים בסיכון גבוה עם COVID-19 בדרגה קלה-עד-בינונית בתוך 10 ימים מהופעת התסמינים: משלב Bamlanivimab עם Etesevimab, משלב Casirivimab עם Imdevimab וכן Sotrovimab. ממחקר מוקדם עלה כי חלה ירידה ניכרת בפעילות Bamlanivimab/Etesevimab ובמשלב Casirivimab/Imdevimab כנגד וריאנט אומיקרון; מנגד, Sotrovimab שמרה על פעילותה כנגד הווריאנט. לכן ההנחיות ממליצות על מתן האחרונה, אך לא על שני הראשונות, לשימוש באזורים שבהם שכיחות גבוהה של וריאנט האומיקרון.

Nirmatrelvir-Ritonavir

במחקר בשלב 2-  ו-3,  מתן הטיפול ב-Nirmatrelvir-Ritonavir לחולים לא-מאושפזים עם COVID-19 בסיכון גבוה להתקדמות המחלה ובתוך חמישה ימים מהופעת התסמינים תועדה ירידה של 88% בשיעור האשפוזים או תמותה, בהשוואה לחולים בזרוע הפלסבו.  במהלך דצמבר בשנת 2021 מינהל המזון והתרופות האמריקני נתן אישור לשימוש חירום בטיפול במבוגרים ולילדים מגיל 12 שנים ומעלה עם COVID-19 בדרגה קלה-עד-בינונית, במשקל 40 ק”ג ומעלה ובסיכון גבוה להתקדמות, כאשר ישנה אפשרות להתחלת הטיפול בתוך חמישה ימים מהופעת התסמינים.

מאחר ש-Ritonavir מעכבת את CYP3A4 הטיפול עשוי לשנות את המטבוליזם של תרופות רבות אחרות. אין לשלב את Nirmatrelvir-Ritonavir עם תרופות דוגמת Amiodarone ומספר תרופות אחרות כנגד הפרעות קצב, או עם Rifampin או Rivaroxaban. ייתכן שיהיה צורך להשהות זמנית את הטיפול בסטטינים. לפני מתן הטיפול בחולים הנוטלים תרופות אחרות, על רופאים להתייעץ עם רוקח מנוסה להערכת אינטראקציות בין תרופתיות.

Remdesivir

הטיפול ב-Remdesivir אושר ע”י מנהל המזון והתרופות האמריקני לטיפול בחולים מאושפזים עם COVID-19. במחקר אקראי שכלל למעלה מ-500 חולים לא-מאושפזים עם COVID-19 עם לפחות גורם סיכון אחד להתקדמות מחלה, התחלת הטיפול התוך-ורידי בתוך שבעה ימים מהופעת התסמינים לוותה בהפחתת הסיכון לאשפוזים, לעומת פלסבו. עוד עלה מהנתונים כי בזרוע הטיפול ב-Remdesivir לא תועדו מקרי תמותה. לאור ממצאים אלו, האיגודים המובילים בארצות הברית הציעו מתן Remdesivir כאפשרות טיפול בחולים לא-מאושפזים, בסיכון גבוה להתקדמות מחלה, בתוך שבעה ימים מהופעת התסמינים. השימוש האמבולטורי ב-Remdesivir בשלב זה הינו מעבר להתוויות המאושרות.

Molnupiravir

במחקר בשלב 3 שכלל מבוגרים לא-מאושפזים עם COVID-19 בדרגה קלה-עד-בינונית עם לפחות גורם סיכון אחד למחלה חמורה ובתוך חמישה ימים מהופעת תסמיני המחלה, מתן Molnupiravir לווה בירידה של 30% בסיכון לאשפוז או לתמותה, בהשוואה לזרוע הפלסבו. היעילות של הטיפול הייתה קטנה יותר בהשוואה לזו שתוארה בניתוח הביניים של ממצאי המחקר, כאשר הסיבה להבדלים האלה אינה ברורה.

לאור מנגנון הפעולה של התרופה, עלו חששות תיאורטיים כי הטיפול עלול לגרום מוטציות בדנ”א של המטופלים או להאיץ התפתחות וריאנטים חדשים. מינהל המזון והתרופות האמריקני קבע כי לתרופה סיכון נמוך לרעילות גנטית, אך הסוכנות דרשה מהיצרנית לפתח תהליך להערכת מאגר נתונים גנומי לזיהוי זנים חדשים של הנגיף.

במהלך חודש דצמבר בשנת 2021, מינהל המזון והתרופות האמריקני העניק אישור לשימוש חירום ב-Molnupiravir לטיפול במבוגרים עם COVID-19 בדרגה קלה-עד-בינונית, בסיכון גבוה להתקדמות מחלה ובתוך חמישה ימים מהופעת התסמינים. זאת אך ורק במידה שאפשרויות טיפול מאושרות אחרות אינן זמינות או מתאימות קלינית. הטיפול אינו מומלץ לנשים הרות ואינו מאושר לשימוש בילדים. מינהל המזון והתרופות האמריקני ממליץ כי נשים בגיל הפוריות יקפידו על שימוש באמצעי מניעה במהלך הטיפול ולמשך ארבעה ימים לאחר המנה האחרונה של הטיפול.  וכי המינהל ממליץ עוד, כי גברים פעילים מינית עם נשים בגיל הפוריות יקפידו על שימוש באמצעי מניעה במהלך הטיפול ולמשך שלושה חודשים לפחות לאחר המנה האחרונה.

תוצאות הטיפולים האמבולטוריים

לכל אחד מהטיפולים החדשים יש יתרונות וחסרונות. במרבית החולים, Nirmatrelvir-Ritonavir הינו הטיפול המועדף בשל היעילות הגבוהה והנוחות במתן טיפול פומי. עם זאת, יש מצבים שבהם אין לבחור בטיפול זה בשל אינטראקציות בין-תרופתיות חמורות. בחולים אלה, יש  העדפה ל-Sotrovimab. במידה שהאחרונה אינה זמינה, אזי Remdesivir מהווה אפשרות סבירה. היתרון העיקרי של Remdesivir נעוץ באספקה הרבה של התרופה בשלב זה; החיסרון העיקרי הוא הצורך במתן עירוי תוך-ורידי למשך שלושה ימים עוקבים. הטיפול ב-Remdesivir מתאים במיוחד לחולה שכבר מצוי במסגרת רפואית, דוגמת מוסד סיעודי, או לחולה שבעבורו ניתן לארגן שירותי טיפול בית. במידה שכל האפשרויות הללו אינן זמינות או הולמות, אזי ניתן להמליץ על Molnupiravir עם אמצעי הזהירות המפורטים.

טיפול בילדים ונשים הרות

הטיפול ב-Remdesivir ניתן במהלך הריון ולא תוארו סוגיות בטיחות. נוגדנים חד-שבטיים נחשבים לרוב בטוחים במהלך היריון. אין נתונים אודות Nirmatrelvir בזמן הריון, אך Ritonavir נחשב בטוח על-סמך ניסיון נרחב עם התרופה לטיפול ב-HIV. Molnupiravir אינו מומלץ לשימוש במהלך הריון.

Nirmatrelvir-Ritonavir ו-Sotrovimab מאושרים לשימוש בילדים בני 12 שנים ומעלה במשקל של לפחות 40 ק”ג. Remdesivir מאושר לטיפול בילדים מאושפזים בני 12 שנים ומעלה ובמשקל של 40 ק”ג ומעלה ומאושר לטיפול בילדים מאושפזים מתחת לגיל 12 שנים ובמשקל של לפחות 3.5 ק”ג. אין להשתמש ב-Molnupiravir לטיפול בילדים.

כיוונים עתידיים

נותרו עוד שאלות רבות אודות הטיפול האופטימאלי ב-COVID-19 בחולים לא-מאושפזים: מה התועלת של טיפולים בחולים בסיכון נמוך, דוגמת אלו עם זיהום לאחר חיסון? המחקרים המתוארים לעיל נערכו במטופלים לא-מחוסנים ולפני הופעת זן אומיקרון. סביר כי התועלת של הטיפול פחותה באלו שאינם בסיכון גבוה להתקדמות למחלה חמורה. מהו המקום של טיפול משולב? נכון להיום, הטיפולים נבחנו כטיפולים יחידים וקיים חשש מפני הופעת עמידות של הנגיף, בפרט בחולים עם דיכוי חיסוני חמור בהם ייתכן שכפול ממושך של נגיף הקורונה. ניטור אחר הופעת עמידות בחולים תחת טיפול מונותרפי נדרש לצד מחקרים להערכת משלבים אנטי-ויראליים. האם הטיפול כנגד הנגיף מונע הדבקה והאם טיפול מוקדם מפחית סיבוכים של הזיהום? מאחר שטיפולים אנטי-ויראליים הם הכי יעילים כאשר ניתנים מוקדם, יש להרחיב את הבדיקות לנגיף הקורונה לצד מערכות המציעות טיפול מוקדם.


JAMA. 2022;327(7):617-618

0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים