מחקר חדש מצביע על תוצאות מעודדות מאוד בעקבות טיפול ב-(Glivec (Imatinib, לפיהן הירידה בבדיקות PCR נמשכת עם הזמן, אפילו עד 6 שנים, והתגובה המולקולרית מעמיקה יותר ויותר עם הזמן. 7% מהמשתתפים במחקר, שכלל 155 חולי CML, השיגו PCRU (המכונה בפי הרופאים רמיסיה מולקולרית מלאה – CMR) לאחר שנתיים, אך עד שנה 6, 41% מהמטופלים השיגו PCRU.

יתרה מזאת, 91% מבין אלו שהשיגו CMR (Complete Molecular Remission), שמרו על CMR. הממצאים אמורים להרגיע את אלו שחששו מפני תשובה חיובית-נמוכה של PCR, מאחר שנתונים לאורך 6 שנים מצביעים כי CMR עשוי להביא ליציבות המחלה וחולים אלו נותרים תמיד ב-MMR. לכן, חולה PCRU, עם עליה קלה בתוצאות, אינו צריך לדאוג.

רמות PCR ממשיכות לרדת עם הזמן, עד 6 שנים, 7% מהחולים השיגו CMR לאחר 3 שנים, 24% לאחר 4 שנים, ו-34% היו עם CMR לאחר 5 שנים. 48% מכלל המשתתפים במחקר השיגו MMR (ירידה של 3 לוגים), ללא CMR. מהם, 8% איבדו את MMR (6 חולים), 4 מהם היו עם מוטאציה נקודתית BCR-ABL, ואחד נכנס ל-Blast Crisis. נראה כי שיעורי השגת CMR ו-MMR על טיפול של 400 מ”ג ו-600 מ”ג Glivec, היה דומה.

לכן, ההגנה העיקרית מהישנות מבוססת על השגת PCRU, אך יש לזכור כי ייתכן שיידרש זמן להשגת PCRU, ובחלק מהמקרים יגיעו למטרה זו רק לאחר 5 שנים. העלאת המינונים אינה מעלה את שיעורי PCRU כאשר מדובר במינון של 400 מ”ג ו-600 מ”ג. אולם, לאחר השגת PCRU, 91% שומרים על התגובה, ואלו שלא, לעולם לא יאבדו תגובה מעבר לירידה של 3 לוגים.

לכן, מדובר בחדשות חיוביות מאוד, חולים עם PCRU אינם בסיכון להישנות לאחר רמיסיה מולקולרית מג’ורית עם מעקב של 6 שנים, ו-91% שומרים על CMR. החוקרים מוסיפים כי עם הזמן, חלה ירידה בתאי הגזע של CML, עם חשיפה מוגברת ל-Glivec. לכן, תאי הגזע מתים עם הזמן.

ממצאי המחקר

עוצמת הירידה ב-BCR-ABL במטופלי Glivec בשלב כרוני של CML, היא מדד חשוב לפרוגנוזה. מחקר IRIS הוכיח כי עם טיפול קו-ראשון, חולים עם MMR (Major Molecular Response, ירידה של 3 לוגים מערך הסף בחולה לא-מטופל), בעלי סיכויי הישרדות טובים יותר ללא התקדמות המחלה. למרות ש-40% השיגו MMR עד שבוע 12, במעט מאוד היו רמות לא-ניתנות לאבחון של BCR-ABL בבדיקת PCR.

החוקרים מדדו את רמות BCR-ABL בדם היקפי באמצעות PCR כמותי, במרווחים של 3 ו-6 חודשים, ב-155 חולי CML, שהשתתפו במחקר שנמשך עד 6 שנים. מטרת החוקרים היתה לקבוע אם רמות BCR-ABL המשיכו לרדת עם הזמן, ולהעריך את היציבות ומשמעות רמות BCR-ABL שאינן ניתנות לאבחון.

המשתתפים כללו אוכלוסיה אוסטרלית ממחקר IRIS, שטופלה ב-Imatinib במינון 400 מ”ג, 29 חולים שטופלו בקו ראשון עברו הערכה למשך חציון של 69 חודשים (אחוזון 25 ו-75 בטווח 58-72), ו-24 מטופלי קו שני, עברו הערכה למשך חציון של 54 חודשים עם Imatinib (טווח אחוזונים של 38-60).

102 חולים חדשים השתתפו במחקר TIDEL שכלל טיפול ב-600 מ”ג Glivec, ועברו הערכה למשך חציון של 39 חודשים (טווח אחוזונים 30-42). תגובה מולקולרית מלאה (CMR) הוגדרה כרמות לא ניתנות לאבחון של BCR-ABL, בבדיקת PCR עם רגישות של לפחות 4.5 לוגים מתחת לרמת הסף הסטנדרטית, שאושררה בבדיקה לאחר 3 חודשים לפחות.

חשוב לציין, כי CMR עשוי להצביע על ארדיקציה של תאים לוקמיים, ולא ירידה ברמות BCR-ABL של מתחת לגבול הניתן לזיהוי. 34 חולים השיגו CMR. רמות נמוכות מאוד של BCR-ABL זוהו בשלושה חולים, ביתר 31 החולים היו רמות בלתי-ניתנות לאבחון בכל בדיקה שנערכה.

מבין מטופלי מחקר IRIS, שטופלו ב-Imatinib קו ראשון, 41% השיגו CMR תוך 69 חודשים, שכיחות גבוהה מזו שנראתה בחולים לאחר 24 חודשים (7%, P=0.006).

נראה כי שיעור CMR גדל משמעותית מעבר לנקודת זמן של 3 שנים (7%, 24% ו-34% לאחר 3, 4 ו-5 שנים). 75 חולים השיגו MMR אך לא CMR והיו תחת מעקב במשך חציון של 24 חודשים לאחר השגת MMR (אחוזונים 17-33). 6 מ-75 המטופלים (8%) איבדו את MMR, שהוגדר כעליה של יותר מפי 2 ברמות BCR-ABL ואיבוד MMR בשתי בדיקות עוקבות.

חציון העליה עמד על פי 18, מהם 1 עבר Blast Crisis. 4 מ-6 החולים אובחנו עם מוטאציות ב-BCR-ABL בזמן העליה ברמות, ובחולה אחד היה עותק Ph כפול. 6 חולים איבדו את תגובת MMR תוך 18 חודשים מהשגתה. השיעור הכולל של CMR ו-MMR (כולל חולים עם CMR), לא היו שונים משמעותית בין 3 קבוצות הטיפול לאחר 3 שנים (CMR=7%, 8%, 18%,  MMR=66%, 71%, 70% עבור טיפול קו ראשון במינון 400 מ”ג, קו-שני במינון 400 מ”ג וקו ראשון 600 מ”ג, בהתאמה).

לסיכום,  לאחר חציון מעקב של 5.75 שנים של 400 מ”ג Imatinib, 41% חולים השיגו CMR. חשוב מכך, מבין כל החולים שהשיגו CMR במחקר זה באמצעות קריטריונים נוקשים, להגדרת רגישות הבדיקה, אף אחד לא איבד את תגובת MMR ו-91% שמרו על CMR. העובדה שדרוש זמן להשגת CMR והיציבות הבולטת בשמירה על תגובה זו, תומכת בהשערה לפיה מאגר תאי גזע לוקמיים מצטמצמם בהדרגה, עם חשיפה ממושכת ל-Imatinib.