הסיכון לתמותה מכל הסיבות גבוהה יותר משמעותית בחולים עם אנמיה הנגרמת מ-CKD (chronic kidney disease) ואשר טופלו ב-ESAs (erythropoiesis-stimulating agents) על מנת להשיג רמות גבוהות יותר ולא נמוכות יותר של המוגלובין, כך עולה ממטה אנליזה של 9 מחקרים רנדומאליים, שכללו יותר מ-5000 חולים.

המחקר, שפורסם במהדורת פברואר של Lancet, מצא כי חולים בקבוצה של ערך מטרה גבוה יותר של המוגלובין היו בסיכון מוגבר ל-arteriovenous access thrombosis ולשליטה לא טובה בלחץ הדם. האם הדבר שם קץ לדיון בנוגע לרמות מטרה של המוגלובין בקרב חולי CKD עם אנמיה ? אין ספק, כי זה מספק מידע בנוגע לרמות העליונות של המוגלובין ובנוגע לסיכון קרדיווסקולרי, אך שאלות אחרות, כגון מינון ESA מול רמות מטרה של המוגלובין, נשארות עדיין ללא תשובה.

הממצא הכי חשוב מהמחקר הנוכחי הוא העלייה המשמעותית בסיכון לתמותה מכל הסיבות, שהופיעה כשריכוז המטרה של המוגלובין של 120 עד 160 g/L הושג, למרות שזה בטווח הפיזיולוגי התקין. החוקרים הסבירו כי רמות המוגלובין נמוכות יותר בחולי CKD קשורות לירידה באנרגיה, בקוגניציה, ביכולת הפעילות הגופנית ובאיכות החיים ולעלייה בסיכון לתמותה. למרות שטיפול ב-ESA, כגון epoetin אפלה ובטא ו-darbepoetin אלפה, קשור לשיפור ביכולת הפעילות הגופנית והקוגניציה במספר מחקרים קטנים, רמת המטרה של המוגלובין בטיפול נשארת שנויה במחלוקת. הפרסום בחודש נובמבר של 2 מחקרים גדולים ב-The New England Journal of Medicine, ה-CREATE   (Cardiovascular Risk Reduction by Early Anemia Treatment with Epoetin Beta) ו-CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) העלו יותר את המודעות לנושא של סיכון קרדיווסקולרי.

על כן החוקרים ביצעו מטה אנליזה על מנת לקבוע האם טיפול ב-ESA השם לעצמו למטרה ריכוזי המוגלובין שונים בחולים אלה קשור לשינויים בתמותה מכל הסיבות ולאירועים קרדיווסקולריים. הם חיפשו בספרות האנגלית עד לנובמבר 2006 אחר מחקרים רנדומאליים פרוספקטיביים שכללו יותר מ-100 חולים, אשר נמשכו יותר מ-12 שבועות ואשר העריכו רמות מטרה של המוגלובין באוכלוסייה זו. 9 מחקרים, שכללו 5143 חולים, התאימו לקריטריונים. החולים קיבלו epoetin אלפה ב-8 מחקרים ו- epoetin בטא במחקר אחד (CREATE).

עלייה בסיכון בקבוצה עם ערך מטרה גבוה של המוגלובין

החוקרים מצאו סיכונים גבוהים יותר משמעותית עבור תמותה מכל הסיבות, arteriovenous access thrombosis ועבור שליטה לא טובה בלחץ הדם בקבוצה עם ערך מטרה גבוה של המוגלובין בהשוואה לקבוצה עם ערך מטרה נמוך של המוגלובין.

משמעויות קליניות

זוהי המטה אנליזה הראשונה המדגימה עליה משמעותית בתמותה מכל הסיבות עם ערכי מטרה גבוהים יותר של המוגלובין, שהושגו בעזרת טיפול ב-ESA בחולים עם אנמיה הנגרמת עקב CKD. לדברי החוקרים, המנגנון השוכן בבסיס העלייה בתמותה אינו ברור. מחקר TREAT (Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy), אשר חוקר darbepoetin, יספק תובנה נוספת בנוגע לרמות המטרה האופטימאליות של המוגלובין.

עדיין ישנן נספר שאלות שאינן פתורות, כגון באיזה מנגנון העלייה בהמוגלובין בשל ESA מעלה מספר אירועים ? מהי רמת ההמוגלובין האופטימאלית בחולי CKD ? האם פורמולות שונות של ESA משנות ? האם תוצאות המחקר מוחלות גם על מצבים אחרים (אי ספיקת לב כרונית) שבם רמת ההמוגלובין נמוכה ?

החוקרים מסכמים ואומרים כי מטה אנליזה זו מעלה שאלות בנוגע לרלוונטיות של ריכוזי המטרה הנוכחיים של המוגלובין, ההנחיות בעתיד צריכות לשקול גבול עליון של ריכוזי מטרה של המוגלובין.

האם הגיע הזמן להתקדם ?

במאמר מערכת נלווה נכתב כי ממצאי המחקר המצביעים על עלייה דרמטית בסיכון למשתנים שנבדקו עם רמות מטרה גבוהות יותר של המוגלובין לעומת רמות נמוכות יותר, הם עקביים עם תוצאות של מחקרים קודמים.

המחקרים, שבוצעו עד כה הראו כי ריכוזי מטרה גבוהים יותר של המוגלובין מעלים את הסיכון לתמותה דרך אירועים ומשתנים קרדיווסקולריים. אז אולי במקום תיקון מלא של האנמיה צריך להתקדם הלאה.

המשמעות הקלינית של זה היא, שיש לטפל בחולי CKD לרמת מטרה של המוגלובין של 100 עד 120 g/L, אם החולה סובל מקרדיופתיה חמורה יש לטפל בהם לרמת מטרה של 100 עד 105 g/L. בנוגע למשמעויות בתחום המחקר, ראשית, יש להפסיק את המחקרים בנושא ערך המטרה של המוגלובין או להעריך מחדש את מטרתם. שנית, יש צורך במחקרים בנוגע למינונים שונים של המוגלובין, היות ומה שגורם לנזק לחולים הוא, שככל הנראה רבים מהם לא מגיבים לתרופות אלה כראוי ויש צורך במינונים גבוהים.

ד”ר ברנס, שלא השתתף במחקר העיר ל-Medscape, שמחקרים אלה טוענים שרמות המוגלובין בחולי CKD לא צריכים לנוע מעל לטווח של 12.5 עד 13 g/dl. הורדת הגבול העליון של טווח המטרה של המוגלובין כמעט בטוח שתעלה את מספר החולים עם רמות המוגלובין של מתחת ל-10 עד 11 g/dl, דבר שהופך את תוצאות מחקר TREAT לחשובות. אנו קרובים כיום להגדרת הערך העליון של רמות מטרה של המוגלובין, אך עדיין יש לבדוק את גבולו הערך התחתון. בנוסף, יש לבדוק את הסיכונים של רמת המוגלובין הקרובה יותר ל-13 g/dl לעומת רמת המוגלובין הקרובה יותר ל-10.

הדיון לא תם

ד”ר לוין מאוניברסיטת קולומביה אמרה ל-Medscape כי המטה אנליזה ומאמרי המערכת ב-Lancet מוסיפים להמולה הנוכחית של ניירות המתארים את הנושא של ערכי מטרה של המוגלובין בחולים עם מחלת כליה.

מדובר במטה אנליזה עשויה היטב של המחקרים הקיימים, אך יהיה מעניין לקבוע אם אותו נזק יכול להיות מודגם באוכלוסיית חולים שלא על דיאליזה. בנוסף לכך, חלק ממחקרי CKD הראו פגמים מתודולוגיים.

כשנשאלה אם כבר מוכנים לקבל את העובדה, שרמות גבוהות יותר של המוגלובין עשויות יותר לגרום לנזק מאשר ליתרון ולהפסיק את כל המחקרים הבודקים שאלה זו, ענתה ד”ר לוין, שכקהילה נפרולוגית הם ממשיכים להיות נדהמים על ידי ההטרוגניות של האוכלוסיות שמטפלים בהן וכי יש צורך לשקול את הרעיון של “גודל אחד מתאים לכל”. ייתכן כי המחקרים עד עתה היו נאיביים מדי וההנחיות היו פשטניות מדי. לסיכום, הקונצנזוס בתוך הקהילה, אפילו עם מטה אנליזה זה, שאין צורך במחקרים נוספים, אלא שמחקרים יבדקו נושאים יותר בסיסיים, כגון מינון קבוע של ESA מול רמת מטרה של המוגלובין. הדיון בנושא טרם נגמר, אך אולי הגישה הפשטנית לשאלת שאלות אלה תמה.

Lancet. 2007;369:381-388, 346-350

לידיעה במדסקייפ