תופעות קלינות

פוליציטמיה ורה מאפיינת רמת המוגלובין גבוה, סימפטומים סיסטמים כמו חום, ירידה במשקל והזעות לילה, הפרעות מיקרו צירקולטוריות (כאבי ראש, סחרחורות, דפיקות לב, הפרעות ראיה, אריטומללגיה- אודם, נפיחות ושריפה בכפות ידיים ורגליים) ועליה בסיכון להופעת קרישי דם הן במערכת הורידית והן בעורקים.
יכולות להתפתח גם תופעות של דמם עקב הופעת תסמונת וון ווילברנדט (Von Willebrand) הנרכשת במקרים שבהם מספר טסיות עולה לערכים גבוהים מאוד. טחול מוגדל מתגלה אצל כשליש מהחולים, חלקם סובלים מכאבם או אי נוחות בבטן ושובע מוקדם כתוצאה מכך.

גרד היא תופעה מאוד שכיחה בפוליציטמיה ורה (48%), יכולה להופיע או להחמיר במיוחד אחרי מקלחת חמה.

בבדיקות מעבדה, בנוסף לרמת המוגלובין גבוה, ניתן לראות לויקוציטוזיס בשכיחות של כ-50% ועליה במספר טסיות באותה שכיחות.
המחלה יכולה להתקדם למיאלופיברוזיס ולויקמיה מיאלוידית חריפה, שהן מחלות הרבה יותר קשות עם פרוגנוזה גרועה.

המחלה לא נחשבת מאוד שכיחה למרות שהיא איננה נדירה, ונמצאת בשכיחות גבוהה יותר בקרב גברים מאשר נשים.
היא יכולה להופיע החל מגיל 18-20, אם כי בכל מקרה הגיל הממוצע הוא בערך 60. בערך כ-10% מהחולים מאובחנים בגיל מתחת ל-40.

אבחנה

חושדים בפוליציטמיה ורה כאשר מגלים עליה ברמת המוגלובין מעל 16 גרם לדציליטר אצל נשים ומעל 16.5 אצל גברים. בין 30-50 אחוז מהמטופלים, לפחות בשלבים ההתחלתיים אינם סימפטומטיים ולכן חלקם מאובחנים באקראי בגלל בדיקת דם שעשו רוטינית. לצורך אבחנה חשוב לבצע בדיקת מוטצית ג'אק 2 שנמצאת כמעט אצל 100% חולי פוליציטמיה ורה, לרוב מדובר  במוטציה באקסון 14(97%) וב3% הנוספים במוטציות ג'אק2 אחרות כולל מוטציה באקסון 12.

למוטצית ג'אק2 ישנה השפעה על מנגנון המרכזי ביצור תאי הדם במח עצם שנקרא ג'אק-סטאט (JAK-STAT) בצורת הפעלה וההשראה שלו, כתוצאה מכך ייצור תאים מתרחש בצורה מוגברת ובלתי מבוקרת.

בדיקה נוספת חשובה היא רמת אריטרופואטין– הורמון גדילה של כדוריות הדם האדומות בדם, בפוליציטמיה וריה רמת אריטרופואטין בדרך כלל מאוד נמוכה אך לפעמים יכולה להיות תקינה. על מנת להשלים קריטריונים לאבחנה ולקבל עדות לתמונה מורפולוגית מתאימה לאבחנה מבצעים בדיקת מח עצם אם.

על פי ההמלצות של אירגון בריאות העולמי, בחלק מהמקרים בהם יש המוגלובין מאוד גבוה (מעל 17.5 לנשים ומעל 18.0 לגברים) ניתן לוותר על בדיקת מח עצם.
לבדיקת מח עצם ישנה חשיבות לא רק בהשלמת קריטריונים לאבחנה אלא גם להערכה של שינוים מורפולוגים צפציפים, פיברוזיס והפרעות ציטוגנטיות. ידוע שב-15-20% מהחולים ניתן למצוא הפרעות בקריוטיפ, הכי Yשכיחות כמו תוספת של כרומוזום 8 או 9, חסר כרומוזום וחסר של הזרוע הארוכה של כרומוזום 20.

היום ידוע לנו על חשיבות גדולה של בדיקת מוטציות נוספות בנוסף לג'אק2  ואצל מעל 50% מהחולים נושאים מוטציות אחרות .

השכיחות ביניהן הן:

TET2 – 18%

ESXL1- 15%

ומשמעות פרוגנוסטית שלילית יש למוטציות SRSF2, IDH2, RANX1 , U2AF1, בשכיחות של 5-10% לשילוב שלהן.

גורמי סיכון ופרוגנוזה

ההישרדות הממוצעת היא כ- 15 שנים, אבל הנתון עלה למעל 35 שנים לחולים מתחת לגיל 40. גורמי סיכון שמשפיעים על הישרדות הם גיל מבוגר, לויקוציטוזיס, קריוטיפ לא תקין ונוכחות מוטציות עם משמעות פרוגנוסטית שלילית. הסיכון להתפתחות סיבוכים אחרי 20 שנים של המחלה הוא 26% לטרומבוזיס, 16% למיאלופיברוזיס ו4-5% ללויקמיה חריפה.

ידוע על מספר גורמי סיכון לסיבוכים טרומבותיים במחלת פוליציטמיה ורה: גיל מעל 60 או סיפור של מאורע טרומותי בעבר.
בנוסף, גורמי סיכון קרדיווסקולרים ברקע מעלים סיכון לטרומבוזות בעורקים ועליה מספר נויטרופילים ובאלל ברדן של ג'אק 2 מעלים סיכון למאורע טרומבוטי ורידי JAK2V617F.

טיפול

מטרת הטיפול העיקרית היא מניעת סיבוכים טרומבוטיים. בבסיס של הטיפול שמירה על המאטוקריט מתחת ל-45.0 ע"י ביצוע הקזות דם תקופתיות, בנוסף, כל החולים עם פוליציטמיה וריה זקוקים לטיפול באספירין במינון נמוך של 100מ"ג ליום.

מספר מחקרים שבוצעו לאחרונה בדקו טיפול באספירין פעמיים ביום במקום פעם אחת, במחשבה שתדירות מתן גבוה יותר יכולה לשמור על נוכחות תרופה על הטסיט בצורה יותר טובה.

נקודה חשובה לגבי טיפול באספירין היא הפרעה בתפקוד קרישה שיכול להופיעה כשמספר טסיות מאוד גבוה ומתפתחת תסמונת וון וילברנדט. במקרים האלו צריך להשתמש באספירין מאוד בזהירות.

טיפול ציטורדקטיבי (טיפול תרופתי להורדת ספירת תאים) בנוסף להקזות ואספירין מומלץ לחולים בקבוצית סיכון גבוה, אלו שמעל גיל 60 ו/או עם היסטוריה של מאורע טרומבוטי.

התרופה שאנחנו משתמשים בה בדרך כלל היא הידרוקסיאוריה ששייכת לקבוצה של כימותרפיה פומית קלה. בין התרופות הנוספות נמצאות שתי תרופות ביולוגיות- אינטרפרון ורוקסוליטיניב (ג'אקבי) מקבוצת מערכבי ג'אק2. השימוש העיקרי של אינטרפרון הוא בקו טיפול שני או בקו ראשון למטופלים צעירים.

תרופה בשם בסרמי שהיא סוג חדש של אינטרפון אלפה, מתאימה לקו טיפול ראשון למטופלים בגיל צעיר שנמצאים בקבוצת סיכון גבוה או במצבים מיחודים שדורשים שליטה על יצור תאים במח עצם כגון צורך בביצוע הקזות דם לעתים קרובות מאוד, אי סבילות של הקזות, תופעות שנובעות מחסר ברזל כמו נשירת שיער,שבירות ציפורניים ,חלשות וכו'. בהשוואה לסוגי אינטרפרון אחרים לבסרמי יש הרבה פחות תופעות לוואי. במחקר שהשווה טיפול בבסרמי והידרוקסיוריה לא היה הבדל מבחינת אחוזי התגובה אך היתה יציבה יותר ונשמרה להרבה יותר זמן עם טיפול בבסרמי.

השימוש העיקרי של מעכב גאק2 רוקסוליטיניב הוא במקרים של התפתחות עמידות לטיפול הקודם או סובלים מתופעות לוואי שלא מאפשרים המשך הטיפול. התרופה נבדקה במספר מחקרים, אחד מהם בשם MAJIC-PV, שבדק טיפול ברוקסוליטיניב אצל חולי פוליציטמיה ורה שפיתחו עמידות או אי סבילות של הידרוקסיאוריה מול טיפול זמין מיטבי. על פי תוצאות המחקר, הטיפול ברוקסוליטיניב הביא לתוצאות טובות יותר מבחינת השגת תגובה מלאה לטיפול, EFS ותגובה מולקולרית.

המידע החדש וחשוב ביותר שהגיע מהמחקר זה שתגובה מולקולרית נמאת בפרופורציה ישירה עם EFS, PFS,OS*. כמו כן, מטופלים שסבלו מטרומבוזיס ורידים יזדקקו לטיפול אנטיקואגולנטי לטווח ארוך.

*EFS-Event Free Survival

PFS-Progression Free Survival

OS-Overall Survival

רפרנסים:

1-Ayalew Tefferi ¹, Alessandro M Vannucchi ², Tiziano Barbui ^. Polycythemia vera: historical oversights, diagnostic details, and therapeutic views.
Leukemia. 2021; 35(12): 3339–3351

2- Tefferi A, Barbui T.Am J Hematol.
Polycythemia vera: 2024 update on diagnosis, risk-stratification, and management.
Am J Hematol 2023 Sep;98(9):1465-1487

3-  Harrison CN .Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial.
Clin Oncol. 2023 Jul 1;41(19):3534-3544.

4-Kiladjian JJ PROUD-PV Study Group .Long-term outcomes of polycythemia vera patients treated with ropeginterferon Alfa-2b.
Leukemia. 2022 May;36(5):1408-1411.