מאת ד”ר בן פודה שקד

ממחקר עוקבה חדש אשר פורסם בגיליון יולי של ירחון Journal of the American Medical Association (JAMA) עולה כי השימוש בביספוספונטים פומיים אינו קשור בצורה משמעותית עם התפתחות סרטן הושט או הקיבה.

מחקר זה רואה אור כשנה לאחר דיווח של ה-Food and Drug Administration (FDA) האמריקאי אודות 23 מקרים של סרטן הושט אשר אירעו בין השנים 1995 ו-2008 בקרב חולים המטופלים ב-Alendronate ו-31 מקרים נוספים שאירעו בקרב חולים העושים שימוש במגוון תכשירים מסוג ביספוספונטים באירופה וביפן. לדברי החוקרים, אותם מקרים הצביעו על קשר אפשרי בין ממאירות ובין השימוש בביספוספונטים.

בעקבות כך, ביקשו החוקרים לבחון את הקשר האפשרי בין סוגים אלו של סרטן ובין השימוש הפומי בביספוספונטים, אשר עלה בצורה דרמטית לדבריהם בשנים האחרונות בעולם המערבי. הם מזכירים כי קשר זה לא הודגם בשני מחקרים קטנים יותר אשר פורסמו לאחרונה, וזאת בניגוד לקשר שהוכח בין השימוש הפומי בתכשירים אלו ובין אסופגיטיס.

החוקרים מסבירים כי ביספוספונטים פומיים ידועים כגורמים לדלקת חמורה של הושט בחולים מסוימים. לדבריהם, אסופגיטיס הקשורה לריפלוקס הינה גורם סיכון ידוע להתפתחות סרטן הושט דרך מסלול ה-Barrett. עם זאת, לא ידוע עד כה שמא אסופגיטיס הקשורה בשימוש בביספוספונטים עלולה להגביר את הסיכון לסרטן.

במחקרם זה, מדגישים החוקרים, אין בכוונתם להסיק ביחס לדלקת הושט הקשורה בביספוספונטים, כי אם לבחון שמא השימוש בתרופות אלו מגביר את הסיכון להתפתחות סרטן.

במחקר נכללו למעלה מ-80,000 חולים, מרביתם נשים, בגיל ממוצע של 70 שנים. החוקרים מצאו כי ההיארעות המשולבת של סרטן הושט והקיבה עמדה על 0.7 לאלף שנות אדם הן בקרב המשתתפים אשר מטופלים בביספוספונטים והן בקרב קבוצת הביקורת (המשתתפים אשר אינם מטופלים בתרופות אלו). החוקרים מציינים כי שימוש בביספוספונטים הוגדר כקבלת מרשם אחד לפחות לביספוספונטים בין השנים 1996 ו-2006.

לדברי החוקרים, יחסי הסיכון לא הראו הבדל כלשהו בסיכון להתפתחות סוגים אלו של סרטן בין המשתתפים המטופלים בביספוספונטים ואלו שלא קיבלו תרופות אלו. חשוב מכך, לא נצפה הבדל בסיכון להתפתחות סרטן הושט או הקיבה עם העלייה במשך צריכת הביספוספונטים. משך המעקב הממוצע עמד על 4.5 שנים ו-4.4 שנים בעוקבת הביספוספונטים ובעוקבת הביקורת, בהתאמה.

החוקרים טוענים כי עבודתם זו כוללת את משך המעקב הארוך ביותר עד כה הבוחן את הקשר האפשרי בין שימוש בביספוספונטים ובין סרטן הושט.

כזכור, בחודש ינואר 2009 פורסם בירחון New England Journal of Medicine (NEJM) הדיווח הראשון אודות מקרים של סרטן הושט בקרב מטופלים הנוטלים ביספוספונטים, בידי ד”ר דיאן ויסווסקי מה-FDA, כפי שדיווחנו בזמנו באתר זה.

מספר חודשים לאחר מכן, פורסמה ב-NEJM סדרת מכתבי תגובה למערכת בעקבות אותו דו”ח. בתגובתה למכתבים אלו, קראה החוקרת להמשך המחקר בתחום. לדבריה, מחקרים מעין אלו צריכים לכלול קבוצת ביקורת ומדגם גדול דיו, עם משך חשיפה ומעקב מספקים וניתוח נתונים המתייחס לערפלנים אפשריים.

כשנשאלו החוקרים העומדים מאחורי המחקר הנוכחי באם הם סבורים כי עלה בידם להתייחס לדרישותיה אלו, השיבו כי בעיניהם המחקר מתייחב לסוגיות שהעלתה טוב יותר מכל מחקר אחר עד כה.

על מנת לבחון כל קשר אפשרי בין השימוש הפומי בביספוספונטים ובין סרטן הושט ו/או סרטן הקיבה, עשו החוקרים שימוש במאגר ה-UK General Practice Research Database, מאגר המידע הממוחשב הגדול ביותר בעולם לטענתם המכיל גיליונות רפואיים לונגיטודינליים ואנונימיים.

הנבדקים בקבוצת הביספוספונטים הותאמו לנבדקים בקבוצת הביקורת על פי מין וגיל. החוקרים ביקשו לבחון את הנבדקים הנוטלים ביספוספונטים בכמה אופנים, לרבות ‘שימוש כלשהו’ בתכשירים אלו וסוג הביספוספונט בו עשו שימוש. בנוסף, נבדקו המשתתפים על פי כמות הביספוספונטים שנרשמה להם, אשר הומרה לנתונים של מינון יומי מוגדר (Defined daily dose, DDD). על מנת לחקור את יחס המנה-תגובה, הניתוח נערך עבור המשתתפים בקבוצת הביספוספונטים על פי DDDs השווי ערך לשישה חודשים, שנה, שנתיים ושלוש שנות טיפול. בניתוחים אלו של הנתונים, הם מציינים כי תקופת המעקב החלה מהתאריך בו החולה קיבל את מספר המרשמים הנדרש לשם השגת אחד מפרקי זמן אלו של אספקת תרופות המרשם.

מבין כל החולים אשר טופלו בביספוספונטים במהלך תקופת המחקר במאגר זה, מדווחים החוקרים כי 41,826 השלימו לכל הפחות שישה חודשי מעקב, והתאימו- יחד עם הנבדקים אשר הותאמו להם בקבוצת הביקורת- לניתוח הנתונים.

ביחס לחולים עם ‘שימוש כלשהו’ בביספוספונטים והנבדקים המותאמים להם מקבוצת הביקורת, לא נצפה הבדל לדברי החוקרים ביחס לסיכון המשולב להתפתחות סרטן הושט והקיבה בין העוקבות לפני תקנון לערפלנים אפשריים (HR, 1.00; 95% CI = 0.77-1.29) או לאחריו (HR, 0.96; 95% CI = 0.74-1.25). ערפלנים אלו כללו משתנים כגון הרגלי העישון, צריכת אלכוהול ומדד מסת הגוף (BMI).

בנוסף, החוקרים מציינים כי לא מצאו עדות כלשהי לעלייה בסיכון להתפתחות סרטן על פי משך השימוש בתרופות אלו. פרק זמן זה נע בין שישה חודשי שימוש לשלוש שנים ויותר. כך למשל, לא נצפה הבדל בסיכון בין חולים אשר טופלו בביספוספונטים למשך שנה ובין הנבדקים אשר הותאמו להם מקבוצת הביקורת.

לאחר קבלת 365 DDDs של ביספוספונטים (כמות שוות ערך לשנה אחת של אספקה), מסבירים החוקרים, הסיכון המשולב להתפתחות סרטן הושט והקיבה (או סרטן הושט לבדו) היה דומה בין קבוצת הביספוספונטים ובין קבוצת הביקורת (Unadjusted HR, 0.94; 95% CI = 0.64-1.39 ו-HR, 0.88; 95% CI = 0.55-1.43, בהתאמה).

החוקרים ערכו ניתוח נוסף של הנתונים על מנת להביא את תקופת המעקב למקסימום. באחד מניתוחים אלו, בו נכללו רק חולים אשר בהם תאריך קבלת המרשם הראשון לביספוספונטים היה לפני שנת 2000, נכללו 7,082 חולים עם משך מעקב ממוצע של 6.8 שנים. גם בניתוח זה של הנתונים לא עלתה עדות לדבריהם לקשר בין השימוש בביספוספונטים ובין הסיכון לסרטן.

החוקרים מוסיפים כי סוג הביספוספונט (ביספוספונטים המכילים חנקן, Alendronate וביספוספונטים אשר אינם מכילים חנקן) לא היה קשור אף הוא בסיכון לסרטן. הם מציינים כי Alendronate נבדק בנפרד במחקר זה מאחר ודיווחיה של ד”ר ויסווסקי ציינו תרופה זו באופן ספציפי.

תוך התייחסות לחשיבות של ריפלוקס באוכלוסיית חוקרים זו, ביקשו החוקרים בנוסף לבחון את הסיכון להתפתחות סרטן בקרב תת-קבוצה של חולים אשר להם היסטוריה של Gastroesophageal reflux disease (GERD). שוב, החוקרים מדווחים כי לא נמצאה כל עדות לסיכון מוגבר בקרב אלו מהם הנוטלים ביספוספונטים.

החוקרים מציינים כי מעט מדי מהנבדקים במחקר הראו היסטוריה של Barretts esophagus מכדי שניתן יהיה לבדוק את שיעורי הסרטן בתת-קבוצה זו.

בעבר, הציעה ד”ר ויסווסקי מה-FDA כי על הקלינאים להיות שקולים ולהמליץ לחולים עם Barretts esophagus שלא ליטול תרופות מקבוצה זו. החוקרים העומדים מאחורי המחקר הנוכחי אינם מאמצים המלצתה זו, ומאידך אינם פוסלים אותה. לטענתם, אין במדגם זה די נבדקים עם Barretts esophagus על מנת שניתן יהיה להתייחס לסוגיה זו בצורה ישירה.

JAMA. 2010;304:657-663

לידיעה במדסקייפ