חומרים אנטי-דלקתיים נוגדי חמצון שפותחו באוניברסיטה העברית בירושלים הוכחו כיעילים במניעת נזק הנלווה לחבלה מוחית קלה בניסויים על עכברי מודל

חבלה מוחית קלה (mTBI) יכולה להיגרם כתוצאה מתאונות ונפילות במרחבים שונים: בבית הספר, בדרכים, במגרשי הספורט ובשדה הקרב, ונפוצה בעיקר בקרב ילדים, ספורטאים וקשישים. החבלה אינה נושאת סימנים חיצוניים, אך בדומה לפגיעה מוחית קשה, היא מלווה בנזקים משניים בתפקוד המוח, המשפיעים בין השאר על זיכרון, התנהגות ורגשות. 

למרות שמרבית הסימפטומים של החבלה המוחית הקלה נעלמים תוך מספר ימים או שבועות, עד 50 אחוז מהנפגעים חווים כשנה לאחר הפציעה שינויים נפשיים, ליקויים קוגניטיביים, והפרעות סומטיות. שינויים משניים אלו נובעים מעלייה ברמות גלוטמט, עליה בעקה החמצונית, הפעלת אסטרוציטים, פריצה של מחסום דם-מוח, ובעיקר פעילות דלקתית המלווה במוות של תאים (אפופטוסיס).

“ידוע כי פציעה חיצונית או פנימית מפעילה את המערכת הדלקתית, המובילה דרך הפעלת מסלולי עקה למוות של תאים ולליקויים קוגניטיביים ורגשיים נלווים,” מסבירה פרופ’ דפנה אטלס (בתמונה), מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון למדעי החיים ע”ש אלכסנדר סילברמן של האוניברסיטה העברית בירושלים.

“לכן על מנת לתת מענה לטיפול בחבלה מוחית חשוב לעכב את התהליך הדלקתי שנוצר בזמן הפגיעה המוחית.”

עד היום לא נמצא טיפול אפקטיבי למניעת הנזקים לתפקודי המוח הנלווים לחבלה מוחית קלה, אבל קבוצת המחקר בראשותה של פרופ’ אטלס ובשיתוף פעולה עם חוקרים מאוניברסיטת תל אביב, הצליחה להוכיח שטיפול במולוקולות מיוחדות שפותחו לאחרונה במעבדתה מסייע בהגנה על המוח מהתהליך הדלקתי המלווה את החבלה.

“במתן המינון הדרוש כשעה לאחר החבלה, חומרים אלו יהיו מסוגלים לתת מענה בהגנה על תפקודי המוח ומניעה של נזקים, הן קצרי-טווח והן ארוכי-טווח, שעלולים להיגרם בעת פגיעת ראש בבית ספר, בשדה הספורט, בשדה הקרב ובשאר תאונות,” הסבירה פרופ’ אטלס.

בשנים האחרונות פיתחה פרופ’ אטלס במעבדתה מולקולות קטנות הנקראות TXM-Peptides. מולקולות אלו מחקות את פעולת החלבון תיורדוקסין (Thioredoxin), שתפקידו לשמור על מצב החמצון של התאים, ובו זמנית מעכבות את הפעילות של האנזימים MAPK המופעלים בזמן עקה חמצונית. בכך הן מונעות תהליכים דלקתיים המוליכים למוות של תאים.

בזמן עקה חמצונית, חלבון ASK1 הקשור לתיורדוקסין משתחרר ומפעיל שורה של תגובות אנזימטיות המביאות להפעלת אנזימי MAPK וגורמות לתהליכי דלקת בתאי המוח. מולקולות ה- TXM-Peptide הן פפטידים המורכבים מ-3 או 4 שיירים של חומצות אמיניות המסוגלים לנטרל את פעולת החלבון ASK1 על ידי מניעת חמצון תיורדוקסין ובכך מונעים את הפעלת המערכת האנזימטית ולמעשה מונעים את התהליך הדלקתי ומוות של תאים.

במחקר קודם מצאה פרופ’ אטלס שהמולקולות החדשות מונעות תהליכים דלקתיים שמקורם ברמות גבוהות של סוכר בדם. המולקולה TXM-CB3 הראתה ירידה משמעותית בפעילות של האנזימים במסלולי העקה במוח של עכברים (קישור לכתבה: http://new.huji.ac.il/article/19053).

“מכיוון שמולקולות אלו משלבות פעילות אנטי-חמצונית עם פעילות מעכבת של אנזימים האחראיים על מסלולי עקה בתאים (MAPK), החלטנו לבדוק האם הן יכולות להועיל גם במניעת דלקת הנגרמת כתוצאה מחבלה,” הסבירה פרופ’ אטלס.

במחקר החדש, שפורסם בכתב העת PLOS One (קישור), בדקה פרופ’ אטלס את יעילות הטיפול במולקולות TXM-CB3 ו- TXM-CB13 (;DY70 שסופקה על ידי חברת וואן דיי – ביוטק ופארמה בע”מ) במקרה של חבלה מוחית. המחקר מצא שאותן מולקולות מונעות נזקים בתפקודי המוח הנגרמים מחבלה מוחית.

בניסיונות, שנערכו בשיתוף פעולה עם פרופ’ חגי פיק וד”ר רננה ברץ-גולדשטיין מאוניברסיטת תל אביב, השתמשו החוקרים במודל עכברי המחקה חבלה מוחית. במודל זה גורמים לחבלה מוחית קלה על ידי הטלת משקולת וגרימת חבלה מבוקרת. פגיעת ראש זו מחקה פגיעה בעת נפילה בשעת משחק, ספורט, או תאונה וגורמת לאיבוד התפקוד המוחי.

בניסוי טופלו העכברים כ-60 דקות לאחר גרימת החבלה במינון נמוך ביותר (50 מ”ג לכל ק”ג) של TXM-CB3 ו- TXM-CB13. שני החומרים שנבדקו נמצאו יעילים בשני מודלים התנהגותיים של למידה חזותית וזיכרון מרחבי, והחזירו את התפקוד המוחי לאחר שבעה ימים וגם  30 יום לאחר הפגיעה, לעומת חיות שלא טופלו. בנוסף, שתי המולקולות נמצאו יעילות ביותר ביכולתן לעכב את רמת הפעילות של אנזימי MAPKs בתרביות רקמה ממקור הומני לאחר חשיפה ללחץ חמצוני.

“תוצאות המחקר הראו שהפפטידים שנמצאו בעבר יעילים כנוגדי חמצון ,כמעכבי MAPK וכמעכבי דלקת, מסוגלים גם להגן מפני ירידה בתפקוד המוחי בחיות מודל של חבלה מוחית. יתרון נוסף לשימוש בפפטידים הוא הסיכון המזערי ביותר לגרימת אפקטים רעילים, שכן הם מורכבים מחומצות אמיניות שהן אבני הבניה הטבעיים המרכיבים את חלבוני התא, זאת בניגוד לשימוש בתרופות שאינן טבעיות,” אמרה פרופ’ אטלס. “לכן TXM-CB3 ו TXM-CB13 הינם מועמדים מבטיחים לטיפול למניעת נזקים משניים המשפיעים על תפקודי המוח.”

פיתוח TXM-Peptides כתרופה פוטנציאלית לטיפול בחבלות ראש עבור בני אדם דורש המשכם של  מחקרים קליניים.

קישור למחקר :

http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0157064