סרטן שחלות אפיתליאלי הוא הגורם הנפוץ ביותר לתמותה על-רקע ממאירות גניקולוגית. המחלה מופיעה לרוב בנשים לאחר-מנופאוזה, המתלוננות על כאבי בטן ונפיחות בטנית במשך מספר חודשים. מרבית הנשים מאובחנות עם מחלה מתקדמת, בה הטיפול הסטנדרטי כולל ניתוח וטיפול כימותרפי מבוסס-פלטינום. למרות שטיפול זה עשוי להביא לריפוי של נשים רבות עם מחלה בשלב מוקדם, מרבית הנשים עם מחלה מתקדמת צפויות להישנות של המחלה עם מרווחים הולכים וקטנים ללא עדות למחלה. בסופו של דבר, תתפתח עמידות לטיפול כימותרפי ובהמשך חסימת מעי, הגורם הנפוץ ביותר לתמותה של נשים אלו. בנשים בהם המחלה ממשיכה להגיב לטיפול מבוסס-פלטינום, לעיתים קרובות המחלה נשלטת למשך חמש שנים ומעלה. טיפולים ייעודיים דוגמת תרופות אנטי-אנגיוגניות או מעכבי פולימרז עשויים להביא לשיפור הישרדותי נוסף. עדיין אין הוכחות לתועלת של בדיקות סקירה, שנועדו לזהות את המחלה בשלב מוקדם, בו המחלה עוד ניתנת לריפוי.

מבוא

סרטן שחלות אפיתליאלי הינו הגורם הרביעי בשכיחותו לתמותה עקב מחלות ממאירות בנשים בעולם המפותח. הסיבה לשיעורי התמותה הגבוהים נעוצה בהתייצגות המאוחרת במרבית המקרים, כך שהמחלה מפושטת מאוד בבטן. למרות שעם הטיפול הנוכחי צפויה תגובה מלאה בחלק לא-מבוטל מהמטופלות, במרבית המקרים בהם המחלה מתקדמת בעת האבחנה צפויה הישנות בתוך 18 חודשים. בחלק מהנשים, הגידול נותר רגיש לטיפולים חוזרים בכימותרפיה מבוססת פלטינום, עד להתפתחות עמידות לטיפול כימותרפי, המגבילה את אפשרויות הטיפול.

הטיפול בסרטן שחלות אפיתליאלי דורש צוות מולטי-דיציפלינרי, הכולל ניתוח, כימותרפיה, בדיקות הדמיה, בדיקות היסטו-פתולוגיות וטיפול פליאטיבי.

אפידמיולוגיה

בכל שנה 220,000 נשים מאובחנות עם סרטן שחלות אפיתליאלי ברחבי העולם. בבריטניה, 7,000 נשים יפתחו את הממאירות בכל שנה (מבין אלו, 4,200 מקרי תמותה בכל שנה); בארצות הברית בכל שנה מאובחנות 22,500 נשים עם סרטן שחלות (עם 14,000 מקרי תמותה בשנה). ההיארעות המתוקנת לגיל עומדת על 9.4 ל-100,000 נשים באזורים מפותחים יותר ועל 5 ל-100,000 נשים באזורים אחרים. בבריטניה הסיכון להתפתחות סרטן שחלות במהלך החיים עומד על 1 מכל 60 נשים.

ממחקרים אפידמיולוגים עלה כי הסיכון לסרטן שחלות נמוך יותר בנוכחות מצבים בהם אין ביוץ (דוגמת הריון או שימוש בגלולות); או עם ניתוחי קשירת חצוצרות, המפחיתים את מעבר תוצרי וסת לשחלות. גירוי שחלתי על-פיזיולוגי לטיפול בהפרעות פוריות עשוי להביא לעליה בסיכון לגידולי שחלות, אך קשר זה טרם הוכח. לאור השימוש הנרחב בגלולות למניעת היריון בדור שלאחר המלחמה, ההיארעות של סרטן שחלות עשויה להיות נמוכה יותר בנשים בגילאי 50-70 שנים.  חלק מהמחקרים קשרו בין אנדומטריוזיס ושחלות פוליציסטיות ובין ממאירות של השחלות.

ישנם גם גורמים גנטיים המעלים את הסיכון לסרטן שחלות, כאשר הנפוצים בהם כוללים מוטאציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 , או תסמונת Lynch Syndrome ו-Hereditary Non-Polyposis Coli . בנשים יהודיות ממוצא אשכנזי קיימת שכיחות מוגברת של מוטאציות ב-BRCA , בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, ולכן הן בסיכון מוגבר לסרטן שחלות וסרטן שד.

התייצגות

סרטן שחלות מתייצג לרוב עם 3-4 חודשים של כאבי בטן ונפיחות בטנית, שלעיתים מיוחסות בטעות לתסמונת מעי רגיז. בבריטניה מומלץ להשלים בדיקות לרמות CA-125 בנשים עם תסמינים הדומים לתסמונת מעי רגיז, בעיקר באלו מעל גיל 50 שנים, כבדיקת סקר משנית. במידה והתסמינים נמשכים ללא עדות לעליה בריכוז CA-125 , מומלץ לשקול השלמת בדיקת אולטרה-סאונד של האגן.

מחלה ראשונית

בנשים עם מוטאציות BRCA1/BRCA2 סיכוי של 40-60% לפתח סרטן שחלות אפיתליאלי במהלך החיים. בנשים שסיימו את תוכניות הילודה, ניתוח לכריתת שחלות וחצוצרות הינו האמצעי היעיל ביותר להפחתת הסיכון לממאירות. בנשים צעירות יותר ניתן להשלים בדיקת אולטרה-סאונד של האגן בכל שנה, אם כי גישה זו לא הוכחה כמפחיתה סיכון להתפתחות סרטן שחלות.

תסמיני המחלה בשלב מתקדם הם רבים ומגוונים והנשים עשויות לפנות בשל תלונות שונות למומחים שונים. מדידת ריכוז CA-125 ובדיקת אולטרה-סאונד של הבטן ודרך הנרתיק הם האמצעים העיקריים במקרים בהם עולה חשד לסרטן שחלות. מדד Risk of Malignancy Index משמש לעיתים קרובות בבריטניה להערכת הסיכוי כי מסה מסוימת היא ממאירה ולמיין הפניות מרופאים כלליים לגניקולוגים-אונקולוגים.

לרוע המזל, לאור ההתייצגות הלא-ספציפית במקרים רבים לא מבוצעת בדיקת אולטרה-סאונד דרך הנרתיק, העשויה להדגים מסה אגנית ברורה. בדיקת CT של הבטן והאגן עשויה לשמש להערכת היקף המעורבות של הגידול. בדיקת הדמיה בתהודה מגנטית עשויה לסייע בהערכה נוספת של גידול אגני. לעיתים הגידול מתפתח בפריטונאום, ללא עדות לגידול שחלתי ברור, במקרים אלו האבחנה היא של ממאירות ראשונית של הפריטונאום.

ניתוח

מטרת הניתוח היא לספק אבחנה היסטו-פתולוגית, להסרת רקמת גידול רבה ככל הניתן, ולקבוע את שלב FIGO . הניתוח כולל כריתה מלאה של הרחם, כריתת שחלות וחצוצרות, הסרה של הגידול ושל האומנטום. אין הוכחות כי הסרת קשריות לימפה רטרופריטונאליות מביאה לשיפור הישרדותי והתועלת של ניתוח זה אינה מוכחת.

טיפול כימותרפי ניאו-אדג'וונטי מקובל מאוד במקרים בהם אין אפשרות להסרה ניתוחית מלאה של הגידול בעת האבחנה, כאשר לרוב הניתוח מבוצע לאחר 3-6 מחזורי טיפול.

בנשים בגיל הפוריות עם מחלה חד-צדדית בשלב I , יש לשקול ניתוח שמרני. בחולות אלו, גידולי שחלות גבוליים (גידולים בעלי פוטנציאל ממאיר נמוך) נפוצים יותר ומטופלים היטב באמצעים שמרניים יותר, המאפשרים שימור של הפוריות.

כימותרפיה

במקרים של מחלה בשלב מוקדם טיפול קו-ראשון כולל טיפול ניאו-אדג'וונטי, המביא לשיפור של כ-8% בשיעורי ההישרדות הכוללים.

בנשים עם מחלה מתקדמת קו-טיפול ראשון מזה ארבעים שנים כולל טיפול המבוסס על פלטינום, למרות שנתונים עדכניים החלו להשפיע על אפשרויות טיפול קו-ראשון. במחקר אחד תועד שיפור הישרדותי עם הוספת Paclitaxel ל-Cisplatin , בעקבות זאת, כיום מקובל טיפול ב-3-6 מחזורי טיפול ב-Carboplatin בעל רעילות נמוכה יותר, בשילוב עם Paclitaxel או Docetaxel . הניסיונות לשפר את ההישרדות ע"י הוספת טיפול ציטוטוקסי שלישי לא צלחו. לפיכך, הטיפול הסטנדרטי המקובל מזה עשרים שנים הוא שילוב Carboplatin עם Paclitaxel .

מחלה חוזרת

ניתן לזהות הישנות של המחלה במספר אמצעים. האינדיקציה המוקדמת ביותר להישנות היא הכפלה ריכוז CA-125 מעל לגבול העליון של הנורמה, ללא עדות קלינית או רדיולוגית למחלה. בדיקת CT עשויה לסייע בזיהוי הישנות ללא-תסמינים וכן ניתן לזהות חזרה של המחלה בעקבות תסמינים ונוכחות מסה הניתנת לזיהוי בבדיקה גופנית. יש להתאים את הטיפול הנוסף על-בסיס המאפיינים הקליניים, הממצאים ההדמייתיים והעדפת המטופלת והאונקולוג.

מרבית החולות עם הישנות של המחלה מטופלות בקו-טיפול כימותרפי שני, אך בחלק מהנשים ניתן לשקול ניתוח שני.

חציון ההישרדות ללא-התקדמות של סרטן שחלות מתקדם עומד על כ-18 חודשים. מרבית ההישנויות של ממאירויות של השחלות הן של גידולים רגישים לטיפול בתכשירי פלטינום והטיפול הטוב ביותר במצבים אלו הוא שילוב מבוסס-פלטינום, דוגמת Carboplatin עם Paclitaxel , Gemcitabine , או Pegylated Liposomal Doxorubicin . גישה זה נמשכת כל עוד לחולה מחלה רגישה לפלטינום, עד שבסופו של דבר מתפתחת מחלה עמידה לפלטינום.

הנשים עם הפרוגנוזה הגרועה ביותר הן אלו עם התקדמות של המחלה תחת טיפול מבוסס-פלטינום או אלו עם מחלה עמידה לפלטינום. באוכלוסיה זו יש מקום לשקול הכללת הנשים למחקרים חדשים להערכת תרופות ומשטרי טיפול חדשים.

גישות טיפול חדשות

מוטציות בגן BRCA , BRCAness ומעכבי Poly (ADP-ribose) Polymerase

כ-15% מהגידולים הממאירים של השחלות מלווים במוטאציות בגנים BRCA1 או BRCA2 ועד 25% מהגידולים בדרגה גבוהה כוללים מוטאציות בגנים אלו. בנשים עם מוטציות אלו לעיתים קרובות גידולים רגישים מאוד לטיפול כימותרפי מבוסס-פלטינום, עם הישרדות ארוכה יותר בהשוואה לנשים עם סרטן שחלות ספוראדי.

יש דיווחים על תועלת קלינית ותגובה מרשימה של הגידולים לטיפול במעכבי PARP (Poly (ADP-ribose) Polymerase ), דוגמת Olaparib . 

טיפול אנטי-אנגיוגני וטיפול אחזקה

גידולים נדרשים לכלי דם לגדילה והתפשטות גרורות דרך כלי דם. עיכוב אנגיוגנזה, עצירת גדילת הגידול והיעד העיקרי בטיפול אנטי-אנגיוגני הוא VEGF . מרבית הניסיון הקליני בטיפול בסרטן שחלות כלל נוגדן חד-שבטי כנגד VEGF , Bevacizumab . שבעה מחקרים אקראיים אישרו כי מדובר ביעד טיפול בסרטן שחלות ושני מחקרים הוכיחו תועלת להוספת Bevacizumab ל-Carboplatin עם Paclitaxel בחולות עם שארית גידול לאחר ניתוח ראשוני.

מחקרים להערכת קווי-טיפול ראשון הובילו להתקדמות ניכרת בטיפול בסרטן שחלות. למרות שטיפול כימותרפי ציטוטוקסי מלווה בשיעורי תגובהב גבוהים, ניסיונות קודמים למיצוק או שמירת התועלת של הטיפול עם טיפול ציטוטוקסי נוסף לא הביאה לשיפור הישרדותי. טיפול אנטי-אנגיוגני מביא לשיפור שיעורי ההישרדות ללא-התקדמות עם טיפול אחזקה יעיל. עם זאת, רק שני מחקרים דיווחו על תועלת מבחינת הישרדות כוללת.

תרופות חדשות

בעקבות הבנה טובה יותר של הביולוגיה בבסיס ממאירויות של השחלות זוהו יעדי טיפול מולקולארי. למרות מחקרים עם תוצאות שליליות, מחקרים נוספים זיהו ביטוי-יתר של קולטן לפולאט, או טיפולים מורכבים יותר בטיפול ציטוטוקסי במינון גבוה לגידולים עם רמות גבוהות של קולטנים לפולאט.

ההבנה של מוטציות גנטיות בסרטן שחלות מובילה להערכת טיפולים בהתאם למוטציות הגנטיות. אחת הדוגמאות היא של מעכבי mTOR , אם כי הנתונים בנושא לא היו מעודדים. עוד מצויים בשלבי פיתוח מעכבי PI3 Kinase , אך אלו כרוכים בתופעות לוואי והשפעות רעילות.

מעבר לטיפולים המכוונים למוטציות, לתהליכי אנגיוגנזה והתרבות תאים חומרים משותפים רבים, כנגדם ניתן לכוון טיפול ספציפי, כולל FGF , PDGF ו-HFG/c-Met .

טיפול אנדוקריני, טיפול הורמונאלי חליפי וצפיפות עצם

סרטן שחלות לרוב אינו מגיב לטיפול באסטרוגן ולעיתים רחוקות מגיבה לתכשירים אנדוקריניים דוגמת Tamoxifen או Letrozole . תרופות אלו עשויות להיות שימושיות יותר במחלה בדרגה נמוכה, עם שיעורי תגובה נמוכים לטיפול ציטוטוקסי.

סוגיה חשובה נוספת נוגעת לטיפול הורמונאלי חליפי. באופן כללי, טיפול הורמונאלי חליפי הוא בטוח ואפשרי בנשים מתחת לגיל 50 שנים, בעיקר מאחר ונשים אלו היו חשופות אחר לאסטרוגן עד למנופאוזה. יש לבחון את המאזן בין התועלת האפשרית בכל הנוגע לאיכות החיים עם טיפול הורמונאלי חליפי ובין הסיכונים האפשריים, אם כי בהעדר רחם, טיפול באסטרוגן בלבד הינו טיפול בטוח.

בנשים מתחת לגיל 50 שנים לאחר כריתת שחלות דו-צדדית, עם צפי להישרדות ארוכה, יש להקפיד על מדידת צפיפות העצם כל 2-3 שנים וטיפול בהתאם.

פרוגנוזה

הפרוגנוזה של סרטן שחלות תלויה במצב התפקודי, שלב FIGO והיקף המחלה השיירית לאחר ניתוח ראשוני להסרת הגידול. מנתונים שפורסמו לאחרונה עולה כי תרומבוציטוזיס מלווה בשלב מתקדם והישרדות קצרה. שיעורי ההישרדות משתנים בתוך מדינות ובין מדינות שונות. חציון ההישרדות של סרטן שחלות בטיפול במרכזים גדולים עומד כיום על 40-50% לאחר עשר שנים, עם שיעורי הישרדות של 73-92% בנשים עם מחלה בשלב I , 45-55% באלו עם מחלה בשלב II , 21% באלו עם מחלה בשלב III ופחות מ-6% במחלה בשלב IV .

גורמי תמותה

גורם התמותה העיקרי בנשים עם סרטן שחלות הוא חסימת מעיים, המערבת לרוב מספר אזורים לאורך מערכת העיכול ולכן אינה מתאימה לטיפול ניתוחי. ישנה חשיבות רבה להקלה על תסמיני המחלה ויש לעבוד בתיאום עם מומחים לטיפול פליאטיבי להקלה על בחילות, הקאות, כאבי בטן ועצירות. נשים אלו מפתחות לעיתים קרובות מיימת עיקשת וניתן לבצע ניקוז של המיימת, כאשר במקרים עמידים, ניתן להכניס נקז המאפשר ביצוע פעולות ניקוז בבית.

למאמר

The Lancet, Volume 384, Issue 9951, Pages 1376 – 1388