משך הטיפול ההורמונאלי החליפי נקבע על-בסיס פרטני, תוך החלטה משותפת של המטופלת והרופא בכל שנה. יש לקחת בחשבון את איכות החיים, תסמינים וזומוטוריים, גיל נוכחי, משך הזמן שחלף מהופעת מנופאוזה, ניתוח כריתת רחם, גורמי סיכון אישיים (סיכון לאוסטיאופורוזיס, סרטן שד, מחלות לב, אירועים מוחיים, תרומבואמבוליזם ורידי) והעדפות המטופלת.

אגודת ה-NAMS (North American Menopause Society) ואיגודים אחרים ממליצים על טיפול הורמונאלי במינון הנמוך ביותר ולתקופת הזמן הקצרה ביותר הנדרשת לאיזון תסמיני מנופאוזה. עם זאת, איגוד ה-NAMS קובע כי יש מצבים בהם ניתן להאריך את משך הטיפול ההורמונאלי בנשים עם המשך תסמינים או למניעת אוסטיאופורוזיס במקרים בהם המטופלת אינה סובלת טיפול חליפי.

42% מהנשים לאחר-מנופאוזה ממשיכות לסבול מתסמינים וזומוטוריים בגילאי 60-65 שנים. חציון המשך הכולל של תסמינים וזומוטוריים עומד על 7.4 שנים, ובנשים שחורות ובנשים עם גלי חום בדרגה בינונית או חמורה, התסמינים נמשכים לרוב 10 שנים. הישנות תסמינים וזומוטוריים תועדה ב-50% מהנשים המפסיקות טיפול הורמונאלי, ללא תלות בשאלה אם הטיפול הופסק באופן הדרגתי או באופן חד.

גורמים שיש לקחת בחשבון במתן טיפול הורמונאלי:

בריאות העצם

בהצהרה שפורסמה בשנת 2013 מטעם שבעה איגודים רפואיים נקבע כי טיפול הורמונאלי הינו טיפול יעיל והולם למניעת שברים על-רקע אוסטיאופורוזיס בנשים בסיכון מתחת לגיל 60 שנים, או בתוך עשר שנים ממנופאוזה.

מחקר Women’s health Initiative, מחקר אקראי, מבוקר-פלסבו, הדגים סיכון מופחת משמעותית לשברי חוליות ושברים לא-חולייתיים לאחר שלוש שנות טיפול ב-CEE (Conjugated Equine Estrogen) עם MPA (Medroxyprogesterone Acetate) בהשוואה לפלסבו עם יחס סיכון של 0.76. בנוסף, תועדה עליה ממוצעת של 3.7% במדדי צפיפות עצם בכלל ירך. עד לתום ההתערבות במחקר, בנשים תחת הטיפול המשולב או ב-CEE בלבד נרשמה ירידה כוללת של 33% בסיכון לשברי ירך. הירידה האבסולוטית עמדה על 5 ל-10,000 שנות טיפול.

מחקר מאת Karim ושות’, מחקר  תצפיתי גדול שעקב אחר התחלת טיפול הורמונאלי חליפי בנשים במהלך 6.5 שנים. מהממצאים עלה כי בנשים שהפסיקו את הטיפול נרשמה עליה של 55% בסיכון לשברי ירך וכן אובדן עצם משמעותי כפי שנקבע לפי מדדי צפיפות העצם, בהשוואה לנשים שהמשיכו בטיפול הורמונאלי, וכי ההשפעה המגנה של טיפול הורמונאלי נעלמה כבר שנתיים לאחר הפסקת הטיפול.

איגוד NAMS ממליץ גם כי לנשים עם מנופאוזה מוקדמת (לפני גיל 40 שנים) יוצע טיפול הורמונאלי לשימור צפיפות העצם והקלה על תסמינים וזומוטוריים עד גיל מנופאוזה טבעית (גיל 51 שנים).

בריאות קרדיווסקולארית

מחקרים תצפיתיים גדולים מצאו כי טיפול הורמונאלי מלווה בירידה של 30-50% בסיכון למחלות לב וכלי דם. מחקרים אקראיים-מבוקרים להערכת טיפול הורמונאלי למשך 7-11 שנים הציעו כי הסיכון למחלת לב כלילית מושפע מגיל ומהזמן שחלף מאז מנופאוזה.

מחקר Women’s Health Initiative ומחקרים אחרים הצביעו על סיכון מופחת למחלת לב כלילית בנשים שהחלו בטיפול הורמונאלי לפני גיל 60 שנים ובתוך עשר שנים מהופעת מנופאוזה, אך סיכון מוגבר בנשים מעל גיל 60 ומעל 10 שנים מהופעת מנופאוזה. עם זאת, חלק מהמגמות הללו לא היו מובהקות סטטיסטית.

ממצאים ארוכי-טווח של מחקר Women’s Health Initiative פורסמו בשנת 2013, עם נתונים אודות שלב ההתערבות (חציון של 7.2 שנות טיפול באסטרוגן בלבד ו-5.6 שנות טיפול משולב) והשלב לאחר הפסקת הטיפול (חציון של 6.6 שנים ו-8.2 שנים, בהתאמה), עם מעקב כולל של 13 שנים. הסיכון האבסולוטי הכולל לאחר 13 שנים למחלת לב כלילית היה קטן ב-4 אירועים ל-10,000 שנות טיפול באסטרוגן בלבד וב-3 אירועים נוספים ל-10,000 שנות טיפול באסטרוגן-פרוגסטין. בשני המקרים התוצאות לא היו מובהקות סטטיסטית.

מחקר Danish Osteoporosis Study הינו המחקר האקראי-מבוקר הראשון של טיפול הורמונאלי בנשים בגילאי 45-58 שנים זמן קצר לאחר הופעת מנופאוזה (בממוצע, שבעה חודשים בתוך מנופאוזה). הנשים חולקו לטיפול הורמונלי בדמות אסטרדיול פומי, עם או ללא Norethisterone תועד סיכון מופחת משמעותית לתוצא הסיום המשולב של אי-ספיקת לב ואוטם לבבי לאחר 11 שנות טיפול הורמונאלי, וממצא זה נותר לאחר 16 שנות מעקב.

אירועים מוחיים

בסיכומו של דבר, הסיכון לאירועים מוחיים היה מוגבר משמעותית עם טיפול הורמונאלי במחקר Women’s Health Initiative (יחס סיכון של 1.32); עם זאת, העליה האבסולוטית בסיכון הייתה קטנה בקרב מטופלות באסטרוגן בלבד ובאסטרוגן-פרוגסטין (11 ו-8 אירועים, בהתאמה, ל-10,000 מטופלות). בנשים צעירות (50-59 שנים) תועד סיכון נמוך יותר, באופן לא-מובהק סטטיסטית (פחות 2 מקרים ל-10,000 שנות טיפול). לאחר 13 שנות מעקב מצטברות, הסיכון לאירוע מוחי נותר על 5 מקרים ל-10,000 בקרב נשים שטופלו בשתי הקבוצות, אך רק התוצאות אודות טיפול אסטרוגן-פרוגסטין היו מובהקות סטטיסטית.

מחקר Danish Osteoporosis Study מצא כי אין סיכון מוגבר לאירועים מוחיים לאחר 16 שנות מעקב בנשים זמן קצר לאחר מנופאוזה.

תרומבואמבוליזם ורידי

נתונים ממחקרים תצפיתיים ואקראיים-מבוקרים הדגימו סיכון מוגבר לתרומבואמבוליזם ורידי עם טיפול הורמונאלי פומי, כאשר הסיכון הגבוה ביותר תועד בשנים הראשונות לטיפול. מנתוני Women’s Health Initiative עלה כי חלה עליה של 18 מקרים נוספים ל-10,000 נשים בקבוצת טיפול משולב ועליה של 7 מקרים נוספים באלו תחת אסטרוגן בלבד.

בריאות השד

מחקרים תצפיתיים ואקראיים-מבוקרים סיפקו נתונים אודות טיפול הורמונאלי ממושך והסיכון לסרטן שד, אך היקף הסיכון המדויק אינו ברור. מחקר Danish Osteoporosis Study כלל נשים צעירות ולא הדגים סיכון מוגבר לסרטן שד לאחר 16 שנות מעקב. מחקר Women’s Health Initiative הדגים סיכון מופחת באופן לא-מובהק סטטיסטית לסרטן שד בנשים בכל הגילאים שנחשפו ל-CEE בלבד למשך 7.1 שנים, ולאחר שש שנות מעקב תועד סיכון מופחת משמעותית. מנגד, באלו שטופלו במשלב אסטרוגן-פרוגסטין תועדה עליה לא-מובהקת בסיכון לסרטן שד חדש לאחר 3-5 שנים.  הסיכון המוגבר לסרטן שד פחת משמעותית בתוך שלוש שנים מהפסקת הטיפול ההורמונאלי. עם זאת, גם לאחר הפסקת הטיפול, נותרה עליה קטנה משמעותית בסיכון לסרטן שד, כפי שהודגם מנתוני מעקב לאחר 13 שנים.

מחקר Nurse’s Health Study, מחקר תצפיתי שעקב אחר 11,508 נשים לאחר כריתת רחם, תחת טיפול באסטרוגן בלבד, מצא כי הסיכון לסרטן שד עלה עם טיפול ממושך יותר.  ניתוח נתונים נוסף הצביע על מגמת סיכון מוגבר לסרטן שד לאחר עשר שנות טיפול באסטרוגן, אך זו לא הייתה מובהקת סטטיסטית עד 20 שנות טיפול באסטרוגן. הסיכון לסרטן שד חיובי לקולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון הפך מובהק סטטיסטית מוקדם יותר, לאחר 15 שנים. הסיכון היחסי על-רקע הטיפול באסטרוגן במשך למעלה מ-15 שנים עמד על 1.18, והסיכון עם טיפול במשך למעלה מ-20 שנים עמד על 1.42. חוקרים דיווחו כי הסיכון לסרטן שד היה דומה לסיכון עקב צריכת אלכוהול. הסיכון היחסי לסרטן שד פולשני עמד על 1.15 בנשים ששתו 3-6 משקאות אלכוהול בשבוע (כל מנה מכילה 11 גרם אלכוהול).

תמותה

מחקרים מצאו כי טיפול הורמונאלי מלווה בשיעורי תמותה נמוכים יותר, גם עם טיפול ארוך-טווח.

מטה-אנליזה של שמונה מחקרים תצפיתיים ו-19 מחקרים אקראיים-מבוקרים מצאה כי בנשים צעירות (גיל ממוצע של 54 שנים) תחת טיפול הורמונאלי נרשמה ירידה של 28% בשיעורי תמותה כוללים, בהשוואה לנשים שלא קיבלו טיפול הורמונאלי.

מחקר Women’s Health Initiative הציע כי שיעורי התמותה היו נמוכים ב-30% בקרב נשים תחת טיפול הורמונאלי חליפי מתחת לגיל 60, בהשוואה לנשים לא-מטופלות, אם כי ההבדל לא היה מובהק סטטיסטית.

מחקר Danish Osteoporosis Study, שכלל 16 שנות מעקב, הדגים ירידה דומה של 34% בשיעורי התמותה בקרב נשים תחת טיפול הורמונאלי, הבדל שלא היה מובהק סטטיסטית.

סקירת Cochrane משנת 2015 מצאה כי בתת-קבוצה של נשים שהחלו בטיפול הורמונאלי לפני גיל 60 שנים או בתוך 10 שנים ממנופאוזה, תועדה תועלת כוללת במונחים של הישרדות וסיכון מופחת למחלת לב כלילית .

סוג התכשיר

בהשוואה לטיפול באסטרוגן-פרוגסטין, טיפול באסטרוגן-בלבד לווה בפרופיל סיכון טוב יותר במונחים של מחלת לב כלילית וסרטן שד, אם כי הסיכון לאירוע מוחי נותר מוגבר בקרב מטופלות ב-CEE, עם או ללא MPA. יש עדויות מוגבלות להשוואה ישירה בין תכשירים שונים של טיפול הורמונאלי, אם כי כולם יעילים בטיפול בתסמינים וזומוטוריים.

טיפול פומי מול מדבקות עוריות

מטה-אנליזה של מחקרים תצפיתיים מצאה כי טיפול באסטרוגן פומי לווה בסיכון מוגבר לתרומבואמבוליזם ורידי, בהשוואה לטיפול במדבקות אסטרוגן. 

מחקר ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk) הינו מחקר רב-מרכזי, מקרה-ביקורת, שכלל נשים בגילאי 45-70 שנים ובחן את הסיכון לתרומבואמבוליזם ורידי עם טיפול פומי לעומת מדבקות אסטרוגן. בהשוואה לנשים שלא נטלו טיפול הורמונאלי, באלו שטופלו פומית תועד סיכון גבוה יותר משמעותית לתרומבואמבוליזם ורידי, אך לא כך היה בקרב נשים שטופלו במדבקות אסטרוגן.

מחקר KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) לא תמך בממצאים אלו. המחקר האקראי-מבוקר בחן את הסיכון להתקדמות טרשת עורקים עם הופעת מנופאוזה מוקדמת וטיפול בפלסבו מול טיפול הורמונאלי פומי או במדבקות עוריות.  לטיפול הפעיל (פומי או מדבקות) הייתה השפעה נייטראלית על התקדמות טרשת עורקים. הטיפול במדבקות לווה בשיפור סמני עמידות לאינסולין ולא לווה בעליה בריכוז טריגליצרידים, מדדי CRP או SHBG.

מאזן סיכון תועלת במטופלת

הטיפול היעיל ביותר לתסמינים וזומוטוריים בנשים בכל גיל הוא טיפול הורמונאלי, והתועלת צפויה לעלות על הסיכונים כאשר מתחילים בטיפול לפני גיל 60 או בתוך עשר שנים מהופעת מנופאוזה. מחקר Women’s Health Initiative היה מוגבל לטיפול הורמונאלי במשך 5.6-7.2 שנים (13 שנות מעקב מצטבר) ומחקר Danish Osteoporosis Study היה מוגבל ל-11 שנות טיפול (16 שנות מעקב מצטבר).

הסיכון למחלת לב כלילית עם טיפול הורמונאלי ארוך-טווח עדיין אינו ברור. המחברים מציינים שבטיפול הורמונלי פומי ארוך טווח קיימת עלייה קלה בסיכון לאירועים מוחיים ותרומבואמבוליזם ורידי (אך המשמעות הקלינית לא נראית גבוהה במונחי NNH (מס’ מטופלים שיש לטפל בכדי לגרום לנזק למטופל אחד הערת המערכת) .

טיפול ארוך-טווח באסטרוגן-פרוגסטין קשור גם לסיכון לסרטן שד. יש להקפיד על הערכה שנתית של נשים תחת טיפול הורמונאלי לקביעת הצורך בהמשך טיפול הורמונאלי. המשך תסמינים וזומוטוריים בדרגה בינונית-חמורה, ההשפעה על איכות החיים של טיפול הורמונאלי חליפי, התוויות נגד לטיפול והעדפות המטופלות, יילקחו כולם בחשבון לצד הסיכון למחלות לב וכלי דם, סרטן שד ושברים. מחשבוני סיכון עשויים לסייע בתהליכי קבלת החלטות משותפים הכוללים את המטופלת והרופא.

יש להקפיד על גישת טיפול במינון הנמוך ביותר להשגת התועלת הקלינית. בהעדר הופעת התוויות-נגד, הנשים יכולות לבחור להמשיך בטיפול ההורמונאלי במידה והתועלת בטיפול עולה על הסיכונים. ה-ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) פרסם בשנת 2014 המלצות לטיפול בתסמיני מנופאוזה ובדומה להצהרת ה-NAMS בשנת 2015 הומלץ שלא להפסיק את הטיפול ההורמונאלי על-בסיס גיל המטופלת בלבד.

המחברים מדגישים כי חשוב להקפיד על מעקב אחר נשים הבוחרות להפסיק את הטיפול ההורמונאלי לזיהוי תסמינים וזומוטוריים מטרידים, אובדן עצם, אוסטיאופורוזיס ותסמינים בדרכי המין והשתן, עם הצעת טיפולים חליפיים.

Is there a time limit for systemic menopausal hormone therapy? ,Cleveland Clinic Journal of Medicine, Vol 83(8), August 2016