מחקרים רבים הראו יחס ישר לוגריתמי, בין חשיפה לרמות ה LDL Cholesterol (ר"ת LDL-C ) לסיכון תחלואה קרדיו וסקולרית (ר"ת CVS) ותמותה.
מחקרי תרופות המורידות רמות LDL- C לרמות נמוכות מאד במטופלים עם תחלואה קרדיו וסקולרית משפרות תחזית.
מספר מנגנונים יעילים בהפחתת LDL-C:
- הסטטיניםלא מצליחים לרב להוריד רמות LDL-C מעבר ל 40%-30% , בין היתר גם בגלל ה SREBP pathway (מופעל בגלל ירידת רמות הכולסטרול בתוך התא) הגורם ל up regulation יחד עם קולטני ה LDL-C גם של PCSK9.דרכים לעיכובPCSK9עשויים לגרום להורדה יעילה ובולטת יותר ברמות LDL-C בפלזמה , יחד עם הסטטין.
- פיתוחנוגדנים מונוקלונלייםהומניים ספציפיים ל PCSK9, אכן מאפשריםעיכובPCSK9, והצליחו להשיג רמות LDL-C נמוכות ביותר (לאור ריבוי קולטנים שלא מובאים לפירוק אל תוך התא ונשארים על הדופן), וכך גם להפחית עוד יותר אירועים קרדיו וסקולריים מז'וריים חמורים MACE , בתוספת לסטטין, כפי שהודגם במחקרים אקראיים ומבוקרים.
- ניתן אכן לגרום לכך בעזרת רנ"א מסוגsiRNAאו small interfering or silencing RNAמהונדסעל נשא nano particle, המסוגל להשפיע על רמת הביטוי של הגן, על ידי פירוקרנ"א שליח(ר"תmRNA) המסוים התואם, המאבד את הספציפיות שלו, וכך נמנע שעתוק לחלבון המסוים, במקרה זההPCSK9. המנגנון האנדוגני של siRNA התגלה בתאים ב-1998, מהווה למעשה מאין שלטר בו מולקולת RNA קצרה, דו גדילית תחילה, מסוגלת לבצע תפקידים בקרתיים חשובים בתא, המשפיעים על רמת הביטוי של גנים, אם ב דיכוים או לעיתים אך בשפעולם.
טיפול ב RNA משתיק,siRNAשיוצר,בשםinclisiran, אכן הוכיח שמסוגל לעכב סנתוז PCSK9ולהפחית רמתLDL-Cב 52.6% במשך 180 יוםרק לאחר 2 מנות שנתנו ביום הראשון ולאחר 90 יום. נתונים מתוך אותו המחקר באותם המטופלים, במעקב 360 יום רמזו שinclisiranאכן עשוי להקנותהשפעה ממושכת חצי שנתית למנת טיפול אחת.
מטרת מחקריORION 10 ו 11
להעריך את היעילות, הבטיחות, ופרופיל תופעות הלוואי השליליות, אם בכלל,של הטיפול בinclisiran, למשך תקופה של 18 חודש, במטופליםבסיכון גבוה למחלה קרדיו וסקולרית,ורמות LDL-C גבוהות למרות טיפול מקסימאלי נסבל בסטטין, עם או ללא תוספת תרופות נוספות להורדת כולסטרול.
שיטות:
שני מחקרי ORION היו אקראיים, כפולי סמיות, בהם נבדק הטיפול ב inclisiran מבוקר פלסבו, במטופלים שהוגדרו לעיל, מחקרי שלב 3:
- מטופלים עםמחלה קרדיו וסקולרית טרשטית (ר"תASCVD)עם רמותLDL-C≥ 70 מג'% ,
- מטופלים עםASCVDעם רמות של LDL-C ≥ 70 מג'% ,
- או מטופלים עםASCVD equivalents(כגון סוכרת סוג T2DM, היפרכולסטרולמיה משפחתית FH, או סיכון מחושב לעשור גבוה לפי Framingham ≥ 20%עם רמות שלLDL-C≥ 100 מג'%.
כל המטופלים עברו רמדומיזציה אקראית 1:1 לטיפול או ב inclisiran (מינון 284 מג') או פלסבו בזריקת תת עוריות יום הראשון 1 יום 90 וכל 6 חודשים לאחר מכן למשך 540 יום.
תוצא עיקריראשוני משותףשל כל אחד מהמחקרים נקבע כ
- אחוז השינוי מתוקן-פלסבוברמות LDL-C מהבסיס בגיוס ליום ה 510,
- ואחוז השינוי מתוקן-זמןברמות LDL-C מהבסיס בגיוס לאחר יום 90 ועד ליום ה 540 כתוצא שותף השני.
תוצא בטיחותתופעות לוואי שליליות.
e-Med Tools
קצר קולע וממוקד
e-Med סמינרים
אי-מד תחקירים
Medscape Tools
Journal Club
מרכזי מידע ושירות
Facebook
מידע למפרסם
מאגר תרופות
אינדקס שימושי
חדשות משה"ב
eMed HealthClub
מחקרים קליניים
השאירו תגובה
רוצה להצטרף לדיון?תרגישו חופשי לתרום!