אישה בת 42 הייתה מעורבת בתאונת דרכים עם חבלה מחגורת הבטיחות. המטופלת התלוננה על כאבי בטן והופנתה להשלמת בדיקת CT שבה לא הייתה עדות לחבלה תוך-בטנית, אך באדרנל השמאלי זוהתה מסה הומוגנית, מוגדרת היטב, בקוטר 3.2 ס"מ, עם צפיפות של 7 Hounsfield Units בבדיקת CT ללא חומר ניגוד. ההיסטוריה הרפואית של המטופלת כוללת השמנה ואבחנה חדשה של יתר לחץ דם קל. בבדיקתה, לחץ הדם של החולה עומד על 142/90 מ"מ כספית, ישנם סימני שפשוף על עצם החזה ובטן עליונה, ללא עדות לסטריות, פני ירח, או הצטברות שומן באזור העורף.

כיצד יש להשלים את ההערכה והטיפול במקרה זה?

הבעיה הקלינית

ממצא אקראי באדרנל (אינסידנטלומה) מוגדר כנגע בקוטר של 1 ס"מ ומעלה בבלוטת האדרנל, אשר לא היה ידוע קודם לכן וזוהה בבדיקת הדמיה שבוצעה להתוויה אחרת, שאינה בחשד למחלת אדרנל. הגדרה זו אינה כוללת חולים העוברים בבדיקות סקר ומעקב בשל תסמונות תורשתיות או אלו עם ממאירות ידועה מחוץ לאדרנל, העוברים בדיקות הדמיה לקביעת שלב המחלה או כחלק מהמעקב אחר הטיפול.

בקרב מבוגרים, שיעורי הימצאות ממצא אקראי באדרנל נעים בין 1% עד 6% והשכיחות עולה עם השימוש הגובר בבדיקות הדמיה וההתקדמות הטכנולוגית, כמו גם עם גיל האוכלוסייה. השכיחות הגבוהה ביותר תועדה במבוגרים בני 40 עד 60 שנים ומגיעה עד 7%. מרבית הממצאים האקראיים באדרנל הם שפירים ואינם מפרישים הורמונים; 75% מהממצאים הם אדנומות לא-מפרישות בקורטקס האדרנל. עם זה, בחלק מהמקרים יש לממצאים הללו חשיבות רבה. לדוגמא, 14% מהממצאים האקראיים באדרנל הם גידולים המפרישים עודף קורטיזול ו/או אלדוסטרון.

נגעים אחרים בעלי חשיבות קלינית כוללים פאוכרומוציטומה (כ-7% מהמקרים) וממאירות ראשונית של האדרנל או גרורות לאדרנל (כ-4% מהמקרים).

כאשר מזהים מסה אקראית באדרנל, השאלות המרכזיות הן האם מדובר בממצא המפריש הורמונים והאם מדובר בממצא ממאיר.

גישות ועדויות

בהעדר מחקרים אקראיים ומבוקרים להערכת גישות שונות להערכת ממצאים אקראיים באדרנל, הגישה המומלצת מתבססת על מחקרים תצפיתיים פרוספקטיביים ורטרוספקטיביים. אנמנזה מקיפה ובדיקה גופנית מתמקדות בסימנים ובתסמינים העשויים לנבוע מעודף הפרשה הורמונאלית או ממאירות.

הערכה הורמונלית
עודף קורטיזול אוטונומי קל

עודף קורטיזול אוטונומי קל הינו הפרעה המוגדרת בנוכחות הפרשה חריגה של קורטיזול שאינה תלויה בבקרה היפותלמית-היפופיזרית תקינה ובהעדר סימנים גלויים של תסמונת קושינג. אנמנזה ובדיקה גופנית יתמקדו בעליה במשקל הגוף באחרונה, חבלה בקלות, חולשה כללית, הפרעה בריפוי פצע, או ירידה בזיכרון ובתפקוד הקוגניטיבי. עוד חשוב להשלים הערכה לנוכחות השמנה מרכזית, סטריות סגולות, פנים עגולות ואודם בפנים, עודף שומן על-בריחי או בעורף , אקנה ושיעור יתר.

עודף קורטיזול קל, ההפרעה הפונקציונאלית הנפוצה ביותר המזוהה בחולים עם ממצא אקראי באדרנל, מתפתחת ב-10% מהחולים הללו, בתלות בקריטריונים האבחנתיים ובאוכלוסייה הנבדקת. בחולים עם עודף קורטיזול אוטונומי קל יש היארעות גבוהה יותר של מחלות רקע, דוגמת יתר לחץ דם, השמנה, הפרעה במשק הסוכר או סוכרת מסוג 2, דיסליפידמיה ואוסטאופניה או אוסטאופורוזיס, בהשוואה לאלה עם נגעים לא-מפרישים באדרנל.

מבחן דיכוי לילי עם דקסמתזון (1 מ"ג) יושלם בכל החולים עם ממצא אקראי באדרנל. קיימת מחלוקת באשר לערך הסף הטוב ביותר של קורטיזול בוקר לקביעת אבחנה של עודף קורטיזול אוטונומי קל. לריכוז של מעל 50 ננומול/ליטר רגישות גבוהה (95-100%) אך עם סגוליות נמוכה (60-80%), בעוד שלערך גבוה יותר של מעל 138 ננומול/ליטר רגישות נמוכה יותר (86%) אך סגוליות גבוהה יותר (92-97%). ממצאים נוספים בבדיקות ביוכימיות (דוגמת רמת ACTH נמוכה, ריכוז קורטיזול גבוה באיסוף שתן לאורך 24 שעות, ריכוז קורטיזול מוגבר בבדיקת רוק בשעת לילה מאוחרת ורמות נמוכות של DHEAS) עשויים לסייע באישור האבחנה והיקף עודף הקורטיזול.

במטה-אנליזה להערכת תוצאות ממצא אקראי באדרנל עלה כי הסיכון להתקדמות לתסמונת קושינג הייתה נמוכה הן באלו עם ממצא שאינו מפריש הורמונים והן באלו עם עודף קורטיזול אוטונומי קל (פחות מ-0.1%) לאורך מעקב של מעל 4 שנים. יתרה מזאת, עודף קורטיזול אוטונומי קל התפתח ב-4.3% מהמקרים של נגעים לא-מפרישים ובפחות מ-0.1% מהמקרים של עודף קורטיזול אוטונומי קל תועדה הפוגה ספונטאנית לאורך המעקב.

שכיחות סוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם, השמנה, דיסליפידמיה, שברי חוליות ותמותה היו גבוהים יותר בחולים עם עודף קורטיזול אוטונומי קל, בהשוואה לאלו עם ממצא אקראי ולא-מפריש באדרנל. הסיכוי להתפתחות מחלות אלו והחמרה במצבים אלו היה גבוה יותר בחולים עם נגעים לא-מפרישים באדרנל.

ממחקרים רטרוספקטיביים עלה כי הסיכון למחלת לב וכלי דם ותמותה מכל-סיבה היה גבוה יותר באלו עם עודף קורטיזול אוטונומי קל, בהשוואה לאלו עם נגעים לא-מפרישים והסיכון היה גבוה יותר ככל שרמות קורטיזול בבוקר לאחר מבחן דיכוי דקסמתזון היו גבוהות יותר.

הטיפול בחולים עם עודף קורטיזול אוטונומי קל עשוי לנוע בין מעקב פעיל ועד ניתוח לכריתת האדרנל. אין נתונים רבים להשוואה בין שתי הגישות הללו. מחקר אקראי-מבוקר קטן להשוואת כריתת אדרנל אל מול מעקב במקרים אלה, מצא כי לאחר ניתוח חל שיפור או התנרמלות בסוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם והיפרליפידמיה, בהשוואה להעדר שיפור או התנרמלות בחולים בקבוצת המעקב. ב-3 מבין 6 חולים לאחר ניתוח תועדה ירידה בהשמנה לאחר-ניתוח, אך לא תועדו שינויים במדדי העצמות ב-5 חולים עם אוסטאופורוזיס.

מחקר עוקבה רטרוספקטיבי שעקב אחר חולים לאחר כריתת אדרנל הדגים רמות סוכר נמוכות יותר ופחות יתר לחץ דם בדיסליפידמיה בהשוואה לאלה שהיו תחת מעקב בלבד.

פאוכרומוציטומה

למרות שפאוכרומוציטומה עשויה לבוא לידי ביטוי כממצא אקראי באדרנל, באנמנזה זהירה ובדיקה גופנית ניתן למצוא תסמינים או סימנים קלאסיים של פיאוכרומוציטומה ו/או סיפור משפחתי של גידולים אלה. מהנתונים בספרות עולה כי בין 1.5% ועד 14.0% מהממצאים האקראיים באדרנל הם פאוכרומוציטומה. מאפיינים הדמייתיים בבדיקת CT עשויים להעלות חשד לאבחנה זו, כולל צפיפות של מעל 10 Hounsfield Units בבדיקת CT ללא חומר ניגוד, נוכחות אזורי וסקולאריות מוגברת ונמק בבדיקת CT עם חומר ניגוד ושטיפה מאוחרת של חומר הניגוד. בבדיקת הדמיה בתהודה מגנטית, פאוכרומוציטומה עשויה להדגים אות מוגבר בבדיקת T2.

ההנחיות ממליצות כי בכל החולים עם ממצא אקראי באדרנל יושלמו בדיקות סקר ביוכימיות לפאוכרומוציטומה מאחר שגידולים אלו עשויים להיות שקטים קלינית. עם זאת, חלק מהמומחים הציעו כי בדיקות סקר לפאוכרומוציטומה אינן נדרשות בחולים עם גידול עתיר שומנים, עם צפיפות של עד 10 Hounsfield Unit בבדיקת CT, מאחר שלעיתים רחוקות (פחות מ-0.5% מהמקרים) מדובר בפאוכרומוציטומה.

בדיקות הסקר המדויקות ביותר לזיהוי פאוכרומוציטומה כוללות מדידת רמות מטנפרינים חופשיים בדם (רגישות של 89-100% וסגוליות של 79-98%), או איסוף שתן 24 שעות למטנפרינים (רגישות של 86-97% וסגוליות של 69-95%). להפחתת הסיכון לתחלואה ותמותה בתר-ניתוחית, חולים עם פאוכרומוציטומה צריכים לעבור כריתת אדרנל רק לאחר מתן מספק של חסמי אלפא ולאחריו מתן חסמי ביתא, במידת הצורך.

היפראלדוסטרוניזם ראשוני

היפראלדוסטרוניזם ראשוני הינו הפרעה פחות נפוצה מעודף קורטיזול אוטונומי קל ופאוכרומוציטומה בחולים עם ממצא אקראי באדרנל. היפראלדוסטרוניזם ראשוני מהווה כ-1.6% עד 3.3% מהנגעים האקראיים באדרנל. עם זה, בכל חולה עם ממצא אקראי באדרנל ויתר לחץ דם או היפוקלמיה יש להשלים בדיקות סקר להיפראלדוסטרוניזם ראשוני עם מדידת אלדוסטרון ופעילות רנין בפלזמה; חשוב כי הנבדקים לא ייטלו תרופות העלולות להוביל לקבלת תוצאות שגויות-חיוביות או שגויות-שליליות.

למרות שמחקרים השתמשו בערכי סף שונים לזיהוי היפראלדוסטרוניזם, יחס בין ריכוז אלדוסטרון וריכוז רנין בפלזמה של מעל 20 נחשב לסמן מהימן לאבחנה; במידה שהיחס נמוך מערך זה, מומלצת בדיקה לאישור האבחנה. לאחר קביעת האבחנה, גורמים ספציפיים למטופל יסייעו בהחלטה אם לבחור בטיפול תרופתי או ניתוחי.

הפרשת הורמונים נוספים

במקרים נדירים מאוד, ממצא אקראי באדרנל עשוי להפריש הורמוני מין (אסטרוגן או טסטוסטרון) ללא הביטויים הקליניים. בנשים, עודף טסטוסטרון מלווה במאפייני ויריליזציה, כולל גדילת שיער בפנים, אקנה וקול עמוק, כאשר עודף אסטרוגן מלווה בדמם רחמי לא-סדיר ורגישות בשד. בגברים, גידול מפריש אסטרוגן עשוי להוביל להתפתחות גניקומסטיה, אטרופיה של האשכים וירידה בליבידו.

הערכת ממאירות

ממצא אקראי באדרנל עשוי להיות גידול ממאיר ראשוני של האדרנל שמקורו בקורטקס או במדולה. לעיתים נדירות, תתכן גרורה לאדרנל.

סרטן אדרנל מהווה 11% מכלל הנגעים האקראיים באדרנל , בתלות באוכלוסיית המחקר. ממאירות אדרנל עשויה להפריש הורמונים או להיות שקטה מבחינה הורמונאלית. ממאירויות אשר שולחות גרורות לאדרנל בשכיחות גבוהה כוללות סרטן ריאות, ממאירויות במערכת העיכול, מלנומה וסרטן כליות. גודל הגידול והמאפיינים ההדמייתיים יכולים לרמז לאבחנה של ממאירות: נגעים בקוטר 4 ס"מ ומעלה מלווים בסיכון מוגבר לממאירות, כאשר בנוכחות נגע בקוטר 6 ס"מ ומעלה הסיכון לממאירות עומד על 25% ויותר. עם זאת, לגיל יש חשיבות, מאחר שממצאים אקראיים באדרנל נדירים בגיל צעיר (מתחת ל-40 שנה). גם נגעים קטנים יותר באדרנל בצעירים מעלים חשד לממאירות.

ביופסיה של האדרנל

ביופסיה של ממצא אקראי באדרנל מבוצעת לעיתים רחוקות לאור הדיוק הנמוך להבחנה בין ממצא שפיר וממאיר, וכן בשל הסיכון לזריעה של תאי הגידול במידה שמדובר בסרטן אדרנל. חריג לכלל זה הוא מקרה שבו קיים חשד גבוה לגרורות לאדרנל וביופסיה אשר תאשר זאת תוביל לשינוי תכנית הטיפול; במקרים אלה, יש להשלים הערכה ביוכימית לשלילת פאוכרומוציטומה במטרה למנוע משבר אדרנרגי בעקבות ביופסיה.

הערכה של מטופלים עם מסות בשני האדרנלים

כ-15% מהחולים עם ממצא אקראי באדרנל מתייצגים עם מסות בשני האדרנלים. האבחנה המבדלת של מסות בשני האדרנלים כוללת היפרפלזיה מאקרו-נודולארית דו-צדדית, אדנומה דו"צ, פאוכרומוציטומה דו"צ, היפרפלזיה מולדת של האדרנל, היפרפלזיה של האדרנל עקב מחלת קושינג או הפרשה אקטופית של ACTH, גרורות או ממאירות ראשונית, מיאלוליפומה, זיהומים, דימום ועמידות חלקית לגלוקוקורטיקואידים.

מעבר להערכה ההורמונאלית המתוארת לעיל, יש להשלים מדידות 17-Hydroxyprogesterone לשלילת היפרפלזיה מולדת של האדרנל. בנוסף, במידה שההדמיה תומכת בתמונה מתאימה לדימום או הסננה, יש להשלים בדיקות להערכת אי-ספיקת אדרנל. בחולים עם מסות דו"צ באדרנלים, המאפיינים ההדמייתיים של כל נגע אדרנלי ייבחנו בנפרד במטרה לקבוע כיצד לנהל את המקרה.

מעקב אחר נגעים לא-מפרישים באדרנל

ממצאים אקראיים באדרנל שאינם מפרישים הורמונים ולהם מאפיינים המתאימים לאדנומה (עד 10 Hounsfield Unit) ושהם קטנים מ-4 ס"מ בקוטר המקסימאלי צפויים למהלך שפיר ואינם מחייבים בדיקות הדמיה נוספות.

מעקב הדמייתי וביוכימי מומלץ בחולים עם נגעים לא-מפרישים עם מאפיינים הדמייתיים שאינם חד-משמעיים. עם זה, מרווח הזמן האופטימאלי להערכה חוזרת אינו מובן היטב ומשתנה בין הנחיות שונות.

מסקנות והמלצות

בחולה  שתיארנו במקרה הנ"ל זוהה ממצא אקראי באדרנל בקוטר 3.2 ס"מ עם צפיפות נמוכה. אנמנזה מקיפה ובדיקה גופנית ישמשו להערכת עדות לעודף הורמוני אדרנל. יש להשלים בדיקות ביוכימיות לשלילת עודף קורטיזול אוטונומי קל, פאוכרומוציטומה וכן, לאור ההיסטוריה של יתר לחץ דם, היפראלדוסטרוניזם ראשוני.

במידה ויימצא כי לחולה יש פאוכרומוציטומה, יש להשלים כריתת אדרנל חד-צדדית. במקרה של עודף קורטיזול אוטונומי קל או היפראלדוסטרוניזם ראשוני ו/או מאפיינים הדמייתיים המעלים חשד לממאירות, יש להשלים הערכה רב-צוותית לקביעת הגישה לטיפול.

במידה שהבירור הביוכימי יעיד כי  מדובר בממצא שאינו מפריש הורמונים, מאחר שהנגע קטן מ-4 ס"מ ועם צפיפות נמוכה מ-10 Hounsfield Unit בבדיקת CT ללא חומר ניגוד, אין מקום להשלים בדיקות נוספות, אלא במקרים החריגים שבהם יופיעו מאפיינים קליניים של עודף הפרשה הורמונאלית.

N Engl J Med 2021;384:1542-51