מאמר אורח מאת דר' צחי בן ארויה, מומחה ברפואת נשים ובמחלות צוואר הרחם והעריה

דלקות בדרכי השתן הן מהזיהומים החיידקיים הנפוצים ביותר, המשפיעים בעיקר על נשים, עם שיעור היארעות של כ-35 מקרים ל-1000 נשים בשנה בישראל. הגורם העיקרי לדלקות אלו הוא חיידק ה-E.coli, אשר פיתח עמידות משמעותית לאנטיביוטיקות מסורתיות.
המאמר מציג את השינויים בהמלצות הטיפוליות, כאשר אנטיביוטיקות מסורתיות כמו טרימתופרים-סולפמתוקסזול מפנות את מקומן לטיפולים חדשים יותר כמו ניטרופורנטואין ופוספומיצין, שמציגים שיעורי עמידות נמוכים יותר.

פוספומיצין הופך לאופציה מועדפת יותר ויותר בישראל, במיוחד לאור יתרונותיו: יעילות גבוהה נגד רוב החיידקים הגורמים לדלקות בדרכי השתן, שיעורי עמידות נמוכים מאוד, מתן חדפעמי המשפר היענות לטיפול, פרופיל בטיחות טוב, כולל בהיריון, וריכוז גבוה ומתמשך בשתן.
מודגשת החשיבות של גישה טיפולית מותאמת אישית, המבוססת על דפוסי עמידות מקומיים והיסטוריה רפואית של המטופל, לצד שימוש מושכל באנטיביוטיקה למניעת התפתחות עמידות נוספת.

1. דלקות בדרכי השתן

דלקות בדרכי השתן הן מהזיהומים החיידקיים הנפוצים ביותר, המשפיעים על מיליוני אנשים מדי שנה. הן מתרחשות כאשר חיידקים חודרים לכל חלק במערכת השתן – כליות, שופכנים, שלפוחית השתן או השופכה. למרות שכל אחד יכול לפתח דלקת בדרכי השתן, נשים נוטות לסבול מהן יותר מגברים, בעיקר בשל המבנה האנטומי של מערכת השתן הנשית. ההערכה היא שכ-50% מהנשים יחוו לפחות דלקת אחת בדרכי השתן במהלך חייהן.

דלקות בדרכי השתן הן גם סיבה נפוצה לפניות לחדרי מיון ולרופאי משפחה. בארצות הברית, למשל, מוערך כי כ-10 מיליון ביקורים רפואיים בשנה קשורים לדלקות בדרכי השתן, מה שמדגיש את העומס המשמעותי על מערכת הבריאות.

בישראל, התמונה דומה. על פי נתוני משרד הבריאות הישראלי, דלקות בדרכי השתן הן מהסיבות השכיחות ביותר לפניות למרפאות הקהילה. מחקר שנערך בקופת חולים כללית, הקופה הגדולה בישראל, מצא כי שיעור ההיארעות השנתי של דלקות בדרכי השתן בקרב נשים בגילאי 18-75 עומד על כ-35 מקרים ל-1000 נשים בשנה. בקרב גברים באותם גילאים, השיעור נמוך יותר ועומד על כ-5 מקרים ל-1000 גברים בשנה.

יתרה מזאת, מחקר ישראלי שפורסם ב-"Israel Medical Association Journal" בשנת 2020 הראה כי כ-20% מהנשים בישראל סובלות מדלקות חוזרות בדרכי השתן, מה שמדגיש את הצורך בגישות טיפוליות חדשניות ואסטרטגיות מניעה יעילות.

הגורם השכיח ביותר לדלקות בדרכי השתן הוא חיידק ה-Escherichia coli (E. coli), שמקורו במעי הגס. חיידקים אלה יכולים להגיע לפתח השופכה ולעלות משם לשלפוחית השתן ולעיתים אף לכליות. גורמי סיכון נוספים כוללים פעילות מינית תכופה, שימוש באמצעי מניעה מסוימים, שינויים הורמונליים, היריון, וכן מחלות כרוניות כמו סוכרת. בנוסף, גברים מבוגרים עם בעיות בערמונית נמצאים בסיכון מוגבר לפתח דלקות בדרכי השתן.

התסמינים של דלקת בדרכי השתן יכולים להיות מטרידים ומפריעים לחיי היומיום. הם כוללים תחושת צריבה או כאב בעת מתן שתן, דחיפות ותכיפות במתן שתן, שתן עכור או בעל ריח חזק, וכאבים בבטן תחתונה. במקרים חמורים יותר, כאשר הזיהום מתפשט לכליות, עלולים להופיע גם חום, צמרמורות, כאבי גב ומתנים, ובחילות. חשוב לציין כי לא תמיד כל התסמינים מופיעים, ולעיתים, במיוחד אצל קשישים, התסמינים עשויים להיות עמומים או לא טיפוסיים.

האבחון של דלקות בדרכי השתן נעשה בעיקרו על פי תלונות החולה. ניתן להיעזר בבדיקת שתן פשוטה, שיכולה לזהות את נוכחות החיידקים ותאי דם לבנים המעידים על דלקת. במקרים מסוימים, במיוחד כאשר יש חשד לזיהום חוזר או עמיד, עשויה להידרש תרבית שתן לזיהוי מדויק של החיידק הגורם ורגישותו לאנטיביוטיקה.

הטיפול המסורתי בדלקות בדרכי השתן מתבסס על מתן אנטיביוטיקה אך עם העלייה בעמידות החיידקים, האתגר בבחירת הטיפול היעיל הולך וגדל.

2. עמידות לאנטיביוטיקה

עמידות לאנטיביוטיקה היא אחד האתגרים המשמעותיים ביותר ברפואה המודרנית. זוהי תופעה שבה חיידקים מפתחים מנגנונים המאפשרים להם לשרוד בנוכחות תרופות אנטיביוטיות שבעבר היו יעילות נגדם. בהקשר של דלקות בדרכי השתן, העמידות לאנטיביוטיקה הפכה לבעיה מטרידה במיוחד, שכן היא מקשה על הטיפול ומגדילה את הסיכון לסיבוכים.

החיידק Escherichia coli (E. coli), שהוא הגורם השכיח ביותר לדלקות בדרכי השתן, מדגים היטב את בעיית העמידות. מחקר שפורסם ב-"New England Journal of Medicine" בשנת 2019 מצא כי שיעורי העמידות של E. coli לאנטיביוטיקה מסוג ציפרופלוקסצין, שהיה בעבר טיפול קו ראשון נפוץ, הגיעו ל-20-30% במדינות רבות. בישראל, לפי נתוני משרד הבריאות משנת 2021, כ-25% מזני ה-E. coli שבודדו מדגימות שתן היו עמידים לציפרופלוקסצין.

מנגנוני העמידות שחיידקים מפתחים מגוונים ומתוחכמים. הם כוללים ייצור אנזימים המפרקים את האנטיביוטיקה, שינויים באתרי המטרה המולקולריות של האנטיביוטיקה, הפחתת חדירות הדופן החיידקית לאנטיביוטיקה, ומשאבות המוציאות את האנטיביוטיקה מתא החיידק. במקרה של דלקות בדרכי השתן, חיידקים עמידים מסוגלים לא רק לשרוד את הטיפול האנטיביוטי, אלא גם להתרבות ולהתפשט ביתר קלות במערכת השתן.

שימוש יתר ושימוש לא נכון באנטיביוטיקה הם הגורמים העיקריים להתפתחות עמידות. בהקשר של דלקות בדרכי השתן, מתן אנטיביוטיקה ללא צורך (למשל, לטיפול בבקטריוריה אסימפטומטית) או שימוש באנטיביוטיקה רחבת טווח כאשר אנטיביוטיקה ספציפית יותר הייתה מתאימה, מגבירים את הסיכון להתפתחות עמידות.

3. הטיפול האנטיביוטי בדלקות בדרכי השתן

הטיפול האנטיביוטי הוא אבן היסוד בטיפול בדלקות בדרכי השתן. בחירת האנטיביוטיקה המתאימה מבוססת על מספר גורמים, כולל חומרת הזיהום, מיקומו (שלפוחית השתן או כליות), דפוסי העמידות המקומיים, והיסטוריה רפואית של המטופל.

סוגי אנטיביוטיקה נפוצים:

 טרימתופרים-סולפמתוקסזול (Trimethoprim-Sulfamethoxazole):

אנטיביוטיקה זו הייתה במשך שנים רבות טיפול קו ראשון ל-UTI לא מסובך. כיום עקב פיתוח עמידות לרוב אינה בשימוש.

פלואורוקווינולונים:

בעבר נחשבו יעילים מאוד נגד מגוון רחב של חיידקים אורופתוגניים. עם זאת, בשנים האחרונות חלה עלייה משמעותית בעמידות.

ניטרופורנטואין:

פוגעת במספר מסלולים מטבוליים בחיידק אם כי לאחרונה מדווחים מספר מנגנוני עמידות נגדה, כגון שינויים באנזימים המפעילים את הניטרופורנטואין בתא החיידקי והגברת פעילות משאבות אפלוקס.

יחד עם זאת   ניטרופורנטואין שומר על יעילות גבוהה יחסית, עם שיעורי עמידות נמוכים. מחקר שפורסם ב-"Journal of Antimicrobial Chemotherapy" ב-2018 הראה שיעורי עמידות של פחות מ-10% ב-E. coli.

לניטרופורנטואין שני חסרונות עיקריים – האנטיביוטיקה פחות מתאימה לטיפול בפיילונפריטיס עקב ריכוז נמוך ברקמת הכליה וכן יש המלצה להמנע משימוש בה בנשים הרות בעיקר בטרימסטר ראשון ואחרון להריון.

בטא-לקטמים וצפלוספורינים

משמשים לעתים קרובות, במיוחד בזיהומים מורכבים או כאשר יש חשד לפתוגנים עמידים.

פוספומיצין:

פוספומיצין (Fosfomycin) היא אנטיביוטיקה ייחודית שזוכה לתשומת לב מחודשת בשנים האחרונות, במיוחד בהקשר של טיפול בדלקות בדרכי השתן התחתונות.

לפוספומיצין מנגנון פעולה ייחודי הפועל על ידי עיכוב הסינתזה של דופן התא החיידקי בשלב מוקדם, בשונה ממנגנוני הפעולה של אנטיביוטיקות אחרות. זה מקנה לו יעילות גם נגד חיידקים שפיתחו עמידות לאנטיביוטיקות אחרות.

למרות השימוש בפוספומיצין במשך עשרות שנים, שיעורי העמידות אליו נשארו נמוכים יחסית. מחקר שפורסם ב-"Clinical Microbiology and Infection" ב – 2019 הראה שיעורי עמידות של פחות מ-3% ב E. coli הגורם לדלקות בשתן.

פוספומיצין ניתן במנה בודדת, מה שמגביר את ההיענות לטיפול ומפחית את הסיכון לפיתוח עמידות.

פוספומיצין מגיע לריכוזים גבוהים מאוד בשתן ונשאר ברמות טיפוליות למשך זמן ארוך (עד 80 שעות), מה שמאפשר יעילות גבוהה נגד פתוגנים של דרכי השתן.

פוספומיצין נחשב לבטוח יחסית, עם תופעות לוואי מינימליות. זה הופך אותו לאופציה טובה גם לנשים הרות.

4. השפעת העמידויות על המלצות הטיפול:

העלייה בשכיחות החיידקים העמידים לאנטיביוטיקה שינתה משמעותית את הגישה לטיפול בדלקות בשתן. ההמלצות הטיפוליות כיום מדגישות את החשיבות של טיפול מותאם אישית, המבוסס על דפוסי העמידות המקומיים והיסטוריית המטופל.

שינוי בקו הטיפול הראשון:

בעבר, טרימטופרים-סולפאמטוקסזול (TMP-SMX) היה הטיפול המועדף לרוב מקרי ה-UTI הלא מסובכים. כיום, עקב העלייה בשיעורי העמידות, ארגונים כמו ה-Infectious Diseases Society of America (IDSA) ממליצים על שימוש ב-TMP-SMX רק באזורים בהם שיעורי העמידות נמוכים מ-20%. במרבית המדינות המפותחות שיעורי העמידות גבוהים לאנטיביוטיקה זו ולכן ממעיטים בשימוש בה היום.

במקביל ניתן לראות עלייה בשימוש בניטרופורנטואין ופוספומיצין.   אנטיביוטיקות אלו, שבעבר נחשבו לקו שני, הפכו לאופציות מועדפות לטיפול ב-UTI לא מסובך בנשים, עקב שיעורי העמידות הנמוכים יחסית. הבחירה ביניהן הינה לפי שכיחות העמידויות באזור וכן בנוחות הטיפול והשגת היענות מקסימלית מהמטופלים.

למרות יעילותם הגבוהה, ה-FDA ומוסדות בריאות אחרים ממליצים להגביל את השימוש בפלואורוקווינולונים ל-UTI מסובך בלבד, עקב תופעות לוואי פוטנציאליות ועלייה בעמידות. יש צורך לאזן בין בחירת אנטיביוטיקה יעילה לבין הרצון לשמר את יעילותן של אנטיביוטיקות "חזקות" יותר למקרים מורכבים.

לעתים קרובות, טיפול בזיהומים עמידים דורש שימוש באנטיביוטיקות חדשות ויקרות יותר.

5. לסיכום

העמידות לאנטיביוטיקה משפיעה משמעותית על הטיפול ב-UTI, מקשה על בחירת הטיפול המתאים, מפחיתה את שיעורי ההצלחה הטיפולית ומגדילה את עלויות הטיפול. גישה מותאמת אישית, המבוססת על דפוסי עמידות מקומיים והיסטוריית המטופל, היא קריטית להתמודדות עם אתגר זה. במקביל, יש חשיבות רבה למאמצים לצמצום התפתחות העמידות, כולל שימוש מושכל באנטיביוטיקה.

אם ניקח בחשבון את האפשרות להתפתחות עמידויות לטיפול עם הצורך בטיפול מתאים, ניתן להגדיר את הקוים המנחים הבאים:

א. אבחון מדויק:

טרם התחלת הטיפול, חשוב לוודא אבחנה מדויקת של דלקת בדרכי השתן. זה כולל הערכה קלינית ובדיקת שתן לכללית ותרבית. בדיקת תרבית חשובה במיוחד במקרים של דלקות חוזרות או כאשר יש חשד לזיהום עמיד.

ב.  טיפול אמפירי בדלקות לא מסובכות:

1. ניטרופורנטואין: אנטיביוטיקה עם שיעורי עמידות נמוכים יחסית ויעילות כנגד מרבית החיידקים הגורמים לדלקות בשתן. ניתנת למשך 5 ימים, 4 פעמים ביום מה שיכול להקשות על ההתמדה בטיפול.
   ניטרופורנטואין פחות מתאמה לטיפול בפיילונפריטיס עקב ריכוז נמוך ברקמת הכליה. כמו כן, מומלץ להמנע בשימוש בה בטרימסטר ראשון ואחרון בהריון.

2 . פוספומיצין: הופך לאופציה מועדפת יותר ויותר בישראל, במיוחד לאור יתרונותיו: הטיפול במונורול מציע יעילות גבוהה נגד רוב החיידקים הגורמים לדלקות בדרכי השתן, עם שיעורי עמידות נמוכים מאוד. יתרה מכך, מתן חד-פעמי של התרופה משפר את היענות המטופלים לטיפול. התרופה מציגה פרופיל בטיחות טוב, כולל בשימוש במהלך הריון, ומספקת ריכוז גבוה ומתמשך בשתן, דבר המסייע בהשגת תוצאות טיפול אופטימליות.

ג. טיפול בדלקות מסובכות או חוזרות:

• פלואורוקווינולונים לשימוש במקרים מסובכים בלבד, עקב חשש מהתפתחות עמידות.
• צפלוספורינים מדור שלישי: לשימוש במקרים של חשד לזיהום עמיד או כאשר טיפולים אחרים נכשלו.

ד. הפחתת סיכון לעמידויות:

• הימנעות משימוש באנטיביוטיקה ללא צורך, במיוחד בבקטריוריה א-סימפטומטית.
• שימוש במשך טיפול קצר ככל האפשר, בהתאם להנחיות הקליניות.
• רוטציה בין סוגי אנטיביוטיקה שונים בטיפולים חוזרים.
• עידוד שתייה מרובה ומתן שתן תכוף כאמצעי מניעה.

ה.  הבטחת השלמת הטיפול:

• הסבר מפורט למטופל על חשיבות השלמת הטיפול.
• בחירה במשטרי טיפול פשוטים ככל האפשר (למשל, מנה יומית אחת).
• מעקב טלפוני או ביקורת לאחר סיום הטיפול.

חשוב לציין כי ההמלצות הללו עשויות להשתנות בהתאם לדפוסי העמידות המקומיים ולהנחיות המתעדכנות של משרד הבריאות הישראלי. רופאים צריכים להיות מעודכנים בהנחיות העדכניות ביותר ולהתאים את הטיפול באופן אישי לכל מטופל, תוך התחשבות בגורמי הסיכון האישיים, היסטוריה רפואית, ותוצאות בדיקות המעבדה.

לסיכום, הגישה לטיפול בדלקות בדרכי השתן בישראל מדגישה את החשיבות של שימוש מושכל באנטיביוטיקה, תוך איזון בין יעילות הטיפול לבין הפחתת הסיכון להתפתחות עמידות. השימוש הגובר בפוספומיצין מייצג מגמה חיובית בהתמודדות עם אתגר העמידות לאנטיביוטיקה.

המאמר בתמיכת חברת 'רפא'

מקורות:

1. Nitzan, O., Elias, M., Chazan, B., & Saliba, W. (2020). Urinary tract infections in the community setting: pathogen distribution and antibiotic resistance. Israel Medical Association Journal, 22(1), 26-31.
2. Flores-Mireles, A. L., Walker, J. N., Caparon, M., & Hultgren, S. J. (2015). Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nature Reviews Microbiology, 13(5), 269-284.
3. Talan, D. A., Takhar, S. S., Krishnadasan, A., Abrahamian, F. M., Mower, W. R., & Moran, G. J. (2016). Fluoroquinolone-resistant and extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli infections in patients with pyelonephritis, United States. Emerging Infectious Diseases, 22(9), 1594-1603.
4. Critchley, I. A., et al. (2019). Antimicrobial Resistance among Urinary Tract Infection Isolates of Escherichia coli in North American Medical Centers: A Prospective Surveillance Study. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 63(8), e00143-19.