גסטרואנטרולוגיה

Ph Gastrilex, קלציום קרבונט אמורפי (ACC), כטיפול חדשני עבור חולים עם מחלת מעי דלקתית (IBD)

הוכן על ידי
Albert El-Roeiy, M.D., MBA, MBIc, CMO
Yigal Blum, PhD., VP of R&D

מכנים משותפים לפתוגנזה של מחלת מעי דלקתית

במחלה קריטית כגון מחלת מעי דלקתית, השינויים בתגובה החיסונית עלולים להיגרם משינויים בתפקודים התאיים שמובילים לפגיעה באיברים.
אחד מהשינויים הללו הוא חריגה באיזון חומצה-בסיס מערכתי שעלולה לגרום לשינויים משמעותיים בתגובה החיסונית. התצפית על חוסר ויסות חומצה-בסיס במחלת מעי דלקתית, מייצגת מטרות אטרקטיביות (או אפילו כלים) לטיפול. pH חוץ תאי עבור לויקוציטים במחזור הדם (כלומר pH בדם) משתנה בקלות ולכן, לטוב ולרע, שינויים ב-pH עלולים לשנות במהירות את התגובה החיסונית בתאים אלה.  

תפקיד החמצת בתהליכים דלקתיים של מחלת מעי דלקתית

התפתחות סביבת רקמה חומצית היא מאפיין היכר במגוון תהליכים דלקתיים, כגון דלקת מפרקים שגרונית ומחלות מעי דלקתיות [23,24]. הקשר בין חומציות רקמות חוץ-תאיות ודלקת מעיים מיוחס לביקוש מטבולי מוגבר מתאי חיסון חודרים, דבר שמוביל לצריכת גלוקוז מוגברת ויצירת חומצת חלב [20-23].

האם חמצת עלולה לגרום לכל התגובה החיסונית החריגה?

חמצת מייצרת השפעות משמעותיות על תפקוד תא החיסון מסוג אפקטור במעבדה. הוויסות של שחרור וסינתזה של תחמוצת חנקן (NO) נמצא כמושפע באופן משמעותי על ידי pH חוץ-תאי in vitro ו-in vivo, ועלול להיות אחראי חלקית לאי-יציבות המודינמית הקשורה לחמצת [23-26]. נראה כי ייצור ציטוקינים דלקתיים, כמו גם היצמדות DNA של גורמי שעתוק במסלולי הבקרה שלהם, רגישים גם הם ל-pH [27].

קלציום קרבונט אמורפי (ACC) צפוי לטפל בחולי מחלות מעי דלקתיות במספר אופנים על בסיס תצפיות בניסויים בתחומי דלקת שונים וספרות מדעית מעמיקה ונרחבת:

  1. עיכוב החמצת (אצידוזיס) הנוצרת במיקרו סביבה הדלקתית באמצעות מודולציה של החומציות באמצעות הקרבונט האלקליני. יש מספר גדל והולך של מאמרים מדעיים, המקשרים את הפעילות חסרת הוויסות של המערכת החיסונית עם התקדמות מחלות מעי דלקתיות עם נוכחות מצבי חמצת מערכתית ומקומית [1-4].
  2. טיפול במחלות מעי דלקתיות, באמצעות כמוסות אנטריות המשחררות את תכולתן באופן מושהה שיעבירו את כל החומר האקטיבי ישירות למעי הדק (jejunum) ולמעי הגס (colon) של המטופלים, מבוסס על ההבנה שנטרול ישיר של חמצת חוץ-תאית קיימת באיברים הספציפיים (כמו המעי) יגרמו להפרשת ציטוקינים פחותה, הגורמים תסמינים דלקתיים קליניים חמורים [5-24].
  3. קלציום קרבונט אמורפי (ACC) כבר הוכיח השפעות נוגדות חמצת, אנטי דלקתיות (כמו הפחתת פעילות קטפסינים חומציים), ואימונו-מודולציה (בעיקר על ידי העלאת רמת תאי CD8) במחקרים פרה-קליניים מוקדמים ובניסוי קליני כפול-סמיות בחולי קורונה מאושפזים במצב בינוני-קשה. פעילויות דומות של ה- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) מצופות להתקבל גם בטיפול לוויסות רצוי של המערכת החיסונית במחלת מעי דלקתית.

השפעת קלציום קרבונט אמורפי (ACC) על חוסר ויסות ה-pH
בחולים עם מחלת מעי דלקתית ואימונו-מודולציה

השפעת קלציום קרבונט אמורפי (ACC) על התגובה החיסונית הבלתי מווסתת
 בחולים עם מחלת מעי דלקתית

מסלולי ציטוקינים חיסוניים מולדים

במחלת מעי דלקתית, יש ייצור מקומי מוגבר באופן ניכר של מתווכים דלקתיים לא ספציפיים שונים, כגון רדיקלים חופשיים, לויקוטריאנים, כימוקינים וציטוקינים פרו-דלקתיים (כגון, ציטוקינים מסוג TNF והקשורים ל-TNF ומשפחת הציטוקינים של IL-6: IL-12, IL-23, IL-17, IL-18 ו-TGF-β) העוקבים אחר זרימת תאים דלקתיים לרקמת המעי [6]. התמקדות באותם
ציטוקינים פרו-דלקתיים באמצעות נוגדנים חד שבטיים או אסטרטגיית חיסון לחלקיקים דמויי וירוסים על בסיס פפטיד נבדקה כאפקטיבית בטיפול בחולי קוליטיס ו/או מחלת מעי דלקתית בעכברים [7-17].

השפעת קלציום קרבונט אמורפי (ACC) על התגובה החיסונית הבלתי מווסתת בחולים עם מחלת מעי דלקתית
השפעת קלציום קרבונט אמורפי (ACC) על התגובה החיסונית הבלתי מווסתת
 בחולים עם מחלת מעי דלקתית

בטיחות

ל- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) תיעוד משמעותי ביותר מ- 20,000 משתמשים חודשיים (Amorphical היא החברה היחידה שפיתחה בהצלחה שיטות חדשניות לייצורו באופן מסחרי), חולים עם סרטן מתקדם המשתמשים במינונים גבוהים יותר שלא פיתחו תופעות לוואי משמעותיות, ושימוש ארוך טווח על ידי חולים בטיפולי חמלה. אנו מוצאים את החשש לגבי בטיחות, כיתרון מרכזי של קלציום קרבונט אמורפי (ACC) בהשוואה לטיפולים הנוכחיים. תופעות לוואי משמעותיות ואפילו קטלניות תוארו לאחר שימוש באנטי-ציטוקין, אנטי-אינטגרין, כימותרפיה, מעכבי S1P וטיפולים אחרים בחולים עם מחלת מעי דלקתית.

סיכום

אנו מסיקים כי ההשפעה האלקלית של הקרבונט, כאשר ה- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) מומס בתנאים מעט חומציים או ניטרליים, היא הסיבה העיקרית לשקול קלציום קרבונט אמורפי (ACC) כטיפול חלופי עבור מחלת מעי דלקתית. לאחר שהננו-חלקיקים משתחררים מהאגלומרטים באמצעות התמוססות מוקדמת ומוגבלת, ניתן להעביר אותם בהרכבם המקורי (CaCO3) דרך ממברנות ובכל נוזלי הגוף ולהתמוסס ברגע שמגיעים לסביבה מעט חומצית. לפיכך, ה- קלציום קרבונט אמורפי (ACC) משמש כחומר חיץ מוצק הכולל יתרון של שחרור איטי ומבוקר. השפעות אלו ינרמלו את התגובה החיסונית החריגה והבלתי מווסתת הנצפית בחולי מחלת מעי דלקתית, ישפרו את התסמינים המגבילים וימנעו את ההשלכות ארוכות הטווח.

 מקורות ספרות

  1. Hodson R. Inflammatory bowel disease. Nature. 2016;540(7634):S97. doi:10.1038/540S97a
  2. Cosnes, J.; Cattan, S.; Blain, A.; Beaugerie, L.; Carbonnel, F.; Parc, R.; Gendre, J.P. Long-term evolution of disease behavior of Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2002, 8, 244–250. [CrossRef]
  3. Latella, G.; Papi, C. Crucial steps in the natural history of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2012, 18, 3790–3799.
  4. Rieder, F.; Fiocchi, C. Intestinal fibrosis in IBD—A dynamic, multifactorial process. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6, 228–235. [CrossRef] [PubMed]
  5. C. Abraham and J. H. Cho, "Inflammatory bowel disease," The New England Journal of Medicine, vol. 361, no. 21, pp. 2066–2078, 2009.
  6. G. Monteleone, D. Fina, R. Caruso, and F. Pallone, "New mediators of immunity and inflammation in inflammatory bowel disease," Current Opinion in Gastroenterology, vol. 22, no. 4, pp. 361–364, 2006.
  7. A. J. Yarur, A. Jain, D. A. Sussman et al., "The association of tissue anti-TNF drug levels with serological and endoscopic disease activity in inflammatory bowel disease: the ATLAS study," Gut, vol. 65, no. 2, pp. 249–255, 2016.
  8.  Q. Guan, H. A. Burtnick, G. Qing et al., "Employing an IL-23 p19 vaccine to block IL-23 ameliorates chronic murine colitis," Immunotherapy, vol. 5, no. 12, pp. 1313–1322, 2013.
  9.  Q. Guan, Y. Ma, L. Aboud et al., "Targeting IL-23 by employing a p40 peptide-based vaccine ameliorates murine allergic skin and airway inflammation," Clinical & Experimental Allergy, vol. 42, no. 9, pp. 1397–1405, 2012.
  10. Q. Guan, Y. Ma, C. L. Hillman et al., "Development of recombinant vaccines against IL-12/IL-23 p40 and _in vivo_ evaluation of their effects in the downregulation of intestinal inflammation in murine colitis," Vaccine, vol. 27, no. 50, pp. 7096–7104, 2009.
  11. Q. Guan, Y. Ma, C. L. Hillman et al., "Targeting IL-12/IL-23 by employing a p40 peptide-based vaccine ameliorates TNBS-induced acute and chronic murine colitis," Molecular Medicine, vol. 17, no. 7-8, pp. 646–656, 2011
  12.  Q. Guan, C. R. Weiss, G. Qing, Y. Ma, and Z. Peng, "An IL-17 peptide-based and virus-like particle vaccine enhances the bioactivity of IL-17 in vitro and in vivo," Immunotherapy, vol. 4, no. 12, pp. 1799–1807, 2012.
  13. Q. Guan, C. R. Weiss, S. Wang et al., "Reversing ongoing chronic intestinal inflammation and fibrosis by sustained block of IL-12 and IL-23 using a vaccine in mice," Inflammatory Bowel Disease, vol. 24, no. 9, pp. 1941–1952, 2018.
  14. Q. Guan and J. Zhang, "Recent advances: the imbalance of cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel disease," Mediators of Inflammation, vol. 2017, Article ID 4810258, 8 pages, 2017.
  15. Y. Ma, Q. Guan, A. Bai et al., "Targeting TGF-beta1 by employing a vaccine ameliorates fibrosis in a mouse model of chronic colitis," Inflammatory Bowel Disease, vol. 16, no. 6, pp. 1040–1050, 2010.
  16. G. Zhou, Y. Ma, P. Jia, Q. Guan, J. E. Uzonna, and Z. Peng, "Enhancement of IL-10 bioactivity using an IL-10 peptidebased vaccine exacerbates _Leishmania major_ infection and improves airway inflammation in mice," Vaccine, vol. 28, no. 7, pp. 1838–1846, 2010.
  17. Q. Guan, R. Warrington, S. Moreno, G. Qing, C. Weiss, and Z. Peng, "Sustained suppression of IL-18 by employing a vaccine ameliorates intestinal inflammation in TNBS-induced murine colitis," Future Science OA, vol. 5, no. 7, 2019.
  18. Fallingborg, J.; Christensen, L.A.; Jacobsen, B.A.; Rasmussen, S.N. Very low intraluminal colonic pH in patients with active ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci. 1993, 38, 1989–1993. [CrossRef]
  19. Press, A.G.; Hauptmann, I.A.; Hauptmann, L.; Fuchs, B.; Fuchs, M.; Ewe, K.; Ramadori, G. Gastrointestinal pH profiles in patients with inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998, 12, 673–678. [CrossRef] [PubMed]
  20. Krawczyk, C.M.; Holowka, T.; Sun, J.; Blagih, J.; Amiel, E.; DeBerardinis, R.J.; Cross, J.R.; Jung, E.; Thompson, C.B.; Jones, R.G.; et al. Toll-like receptor-induced changes in glycolytic metabolism regulate dendritic cell activation. Blood 2010, 115, 4742–4749. [CrossRef] [PubMed]
  21. Lardner, A. The effects of extracellular pH on immune function. J. Leukoc. Biol. 2001, 69, 522–530. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1419
  22. Roiniotis, J.; Dinh, H.; Masendycz, P.; Turner, A.; Elsegood, C.L.; Scholz, G.M.; Hamilton, J.A. Hypoxia prolongs monocyte/macrophage survival and enhanced glycolysis is associated with their maturation under aerobic conditions.J. Immunol. 2009, 182, 7974–7981. [CrossRef]
  23. Tannahill, G.M.; O’Neill, L.A. The emerging role of metabolic regulation in the functioning of Toll-like receptors and the NOD-like receptor Nlrp3. FEBS Lett. 2011, 585, 1568–1572. [CrossRef] [PubMed]
  24. Gunnerson KJ, Saul M, Kellum JA: Lactic versus nonlactic metabolic acidosis: outcomes in critically ill patients [abstract]. Crit Care 2003, Suppl 2:17.
  25. Opie L: Effect of extracellular pH on function and metabolism of isolated perfused rat heart. J Appl Physiol 1965, 209:19751980.
  26. Salzman AL, Wang H, Wollert PS, Vandermeer TJ, Compton CC, Denenberg AG, Fink MP: Endotoxin-induced ileal mucosal hyperpermeability in pigs: role of tissue acidosis. Am J Physiol 1994, 266:G633-G646.
  27. Menconi MJ, Salzman AL, Unno N, Ezzell RM, Casey DM, Brown DA, Tsuji Y, Fink MP: Acidosis induces hyperpermeability in Caco-2BBe cultured intestinal epithelial monolayers. Am J Physiol 1997, 272:G1007-G1021.
0 תגובות

השאירו תגובה

רוצה להצטרף לדיון?
תרגישו חופשי לתרום!

כתיבת תגובה

מידע נוסף לעיונך

כתבות בנושאים דומים

  • משלב כריתת תוספתן עם טיפול סטנדרטי מסייע בשמירה על הפוגה של קוליטיס כיבית (The Lancet Gastroenterology & Hepatology)

    משלב כריתת תוספתן עם טיפול סטנדרטי מסייע בשמירה על הפוגה של קוליטיס כיבית (The Lancet Gastroenterology & Hepatology)

    בחולים עם קוליטיס כיבית בהפוגה תחת טיפול כנגד התלקחות המחלה, ניתוח לפרוסקופי לכריתת התוספתן בשילוב עם טיפול סטנדרטי מלווה בשיעורי התלקחות נמוכים יותר לאחר שנה אחת, בהשוואה לטיפול סטנדרטי בלבד, כך עולה מתוצאות מחקר חדש שפורסמו בכתב העת The Lancet Gastroenterology & Hepatology. החוקרים השלימו מחקר אקראי בין השנים 2012-2022 ב-22 מרכזים בהולנד, אירלנד ובריטניה […]

  • עליה של עשרות אחוזים בשיעורי התמותה על-רקע היריון בשנים האחרונות בארצות הברית (JAMA Netw Open)

    עליה של עשרות אחוזים בשיעורי התמותה על-רקע היריון בשנים האחרונות בארצות הברית (JAMA Netw Open)

    בארצות הברית דווח על שיעורי התמותה על-רקע היריון הגבוהים ביותר מבין המדינות בעלות הכנסה-גבוהה, עם למעלה מ-6,000 מקרי תמותה מדווחים בין 2018 עד 2022, כך על-פי נתונים שפורסמו בכתב העת JAMA Network Open. מניתוח הנתונים עלה כי בילידות אלסקה ובאמריקאיות ממוצא אינדיאני תועדו שיעורי התמותה הגבוהים ביותר. מחקר החתך התבסס על נתונים ארציים של המרכז […]

  • אימוני אינטרוול בעצימות גבוהה מפחיתים סיכון להידרדרות תפקוד כלייתי בקשישים (J Am Society Nephrol)

    אימוני אינטרוול בעצימות גבוהה מפחיתים סיכון להידרדרות תפקוד כלייתי בקשישים (J Am Society Nephrol)

    אימוני אינטרוול בעצימות גבוהה (High-Intensity Interval Training, או HIIT) תחת השגחה לאורך חמש שנים עשויים להפחית את הסיכון להידרדרות מהירה בקצב הפינוי הגלומרולארי המשוער בקשישים בגילאי 70-77 שנים, כך עולה מנתונים חדשים שפורסמו בכתב העת Journal of the American Society of Nephrology. ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי למרות היתרונות הבריאותיים הרבים של פעילות גופנית, אין […]

  • קלפרוטקטין בצואה מנבא היקף מחלה והחלמה בחולים עם קוליטיס כיבית (Am J Gastroenterol)

    קלפרוטקטין בצואה מנבא היקף מחלה והחלמה בחולים עם קוליטיס כיבית (Am J Gastroenterol)

    במאמר שפורסם בכתב העת American Journal of Gastroenterology מדווחים חוקרים על תוצאות מחקר חדש, מהן עולה קשר משמעותי בין רמות קלפרוטקטין בצואה ובין פעילות המחלה והיקפה בחולים עם קוליטיס כיבית וכן הסיכוי לריפוי של הרירית. החוקרים השלימו מחקר פרוספקטיבי להערכת הקשר בין רמות קלפרוטקטין בצואה ופעילות דלקתית ברירית המעי, כמו גם היקף המחלה בחולים עם […]

  • טיפול ב-Vedolizumab מפחית סיכון להישנות מחלת קרוהן לאחר ניתוח (The Lancet Gastroenterol & Hepatology)

    טיפול ב-Vedolizumab מפחית סיכון להישנות מחלת קרוהן לאחר ניתוח (The Lancet Gastroenterol & Hepatology)

    במאמר שפורסם בכתב העת The Lancet Gastroenterology & Hepatology מדווחים חוקרים על תוצאות מחקר REPREVIO, מהן עולה כי טיפול ב- Vedolizumab(אנטיביו) בתוך 4 שבועות לאחר ניתוח אילאו-קולוני נמצא יעיל משמעותית במניעת הישנות אנדוסקופית של מחלת קרוהן בקרב מטופלים עם לפחות גורם סיכון אחד להישנות. ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי מחלת קרוהן מאופיינת בתקופות של הפוגה […]

  • משך הנקה אינו משפיע על הסיכון למחלת מעי דלקתית בצאצאים (Clin Gastroenterol Hepatol)

    משך הנקה אינו משפיע על הסיכון למחלת מעי דלקתית בצאצאים (Clin Gastroenterol Hepatol)

    מנתונים חדשים שפורסמו בכתב העת Clinical Gastroenterology & Hepatology עולה כי אין קשר בין משך הנקה לאחר הלידה ובין הסיכון למחלת מעי דלקתית בצאצאים. ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי הנקה חיונית לבריאות והתפתחות הצאצאים. למרות שמחקרים תצפיתיים רבים דיווחו על השפעה מגנה של הנקה מפני מחלת מעי דלקתית, הקשר אינו מובן היטב. החוקרים השלימו איסוף […]

  • דלקת מלווה בסיכון מוגבר לשברים בחולים עם מחלת מעי דלקתית (Alimentary Pharmacology & Therpaeutics)

    דלקת מלווה בסיכון מוגבר לשברים בחולים עם מחלת מעי דלקתית (Alimentary Pharmacology & Therpaeutics)

    עדות היסטולוגית לשינויים דלקתיים לאורך שנה מלווה בעלייה מתונה בסיכון לשברים בחולים עם אבחנה של מחלת מעי דלקתית, כאשר העלייה הבולטת ביותר מתוארת בחולים שלא קיבלו טיפול קודם בקורטיקוסטרואידים, כך עולה מנתונים שפורסמו בכתב העת Alimentary Pharmacology & Therapeutics. למרות שידוע כי מחלת מעי דלקתית מלווה בסיכון מוגבר לשברים, החשיבות של פעילות היסטולוגית על הסיבוך […]

  • טיפול במעכבי TNF מפחית סיכון לסוכרת הריונית בנשים עם מחלת מעי דלקתית (Am J Gastroenterol)

    טיפול במעכבי TNF מפחית סיכון לסוכרת הריונית בנשים עם מחלת מעי דלקתית (Am J Gastroenterol)

    טיפול במעכבי TNF במהלך 140 הימים הראשונים להיריון מלווה בירידה משמעותית בסיכון להתפתחות סוכרת הריונית בנשים עם מחלת מעי דלקתית, כך עולה מתוצאות מחקר חדש שפורסמו בכתב העת The American Journal of Gastroenterology. ברקע למחקר מסבירים החוקרים כי מחקרים קודמים דיווחו על רמות מוגברות של TNF בנשים עם סוכרת הריונית, רמז להשפעה מגנה אפשרית של […]

  • יעילות ובטיחות טיפול ב-Risankizumab בטווח הארוך בחולים עם מחלת קרוהן (Clin Gastroenterol Hepatol)

    יעילות ובטיחות טיפול ב-Risankizumab בטווח הארוך בחולים עם מחלת קרוהן (Clin Gastroenterol Hepatol)

    במאמר שפורסם בכתב העת Clinical Gastroenterology & Hepatology מדווחים חוקרים על תוצאות מחקר עולם-אמיתי ראשון להערכת התוצאות ארוכות הטווח בחולים עם מחלת קרוהן עמידה לטיפול אשר טופלו ב- Risankizumab(סקייריזי), עם עדויות התומכות בבטיחות ויעילות הטיפול התרופתי. מטרת המחקר הנוכחי הייתה לבחון את היעילות והבטיחות של טיפול אחזקה ב- Risankizumab במדגם עולם-אמיתי גדול של חולים עם […]

התכנים המוצגים באתר זה מיועדים לאנשי צוות רפואי בלבד

אם כבר נרשמת, יש להקליד את פרטי הזיהוי שלך