מטרת הסקירה: לבחון ולהעריך את היעילות של מעכבי יאנוס קינאז (JAK inhibitors, או בקיצור JAKi) בטיפול במגוון רחב של מחלות דלקתיות מתווכות חיסון (Immune-Mediated Inflammatory Diseases – IMIDs).

סקירה זו מהווה עדכון לסקירה קודמת שפורסמה בשנת 2019, ונועדה לרכז את הידע המחקרי העדכני ביותר בתחום. הממצאים מסקירה זו ישמשו בסיס ראייתי מוצק לעדכון הצהרת הקונצנזוס הבינלאומית של מומחים לשנת 2024, בנוגע לשימוש הקליני בתרופות אלו, שהפכו לכלי טיפולי חשוב בארסנל הטיפולים למחלות אוטואימוניות ודלקתיות.

מתודולוגיה והיקף הסקירה לצורך הסקירה, החוקרים ערכו חיפוש שיטתי ומעמיק במאגרי מידע רפואיים מובילים, ביניהם MEDLINE, Embase ו-Cochrane Library. קריטריוני ההכללה התמקדו במחקרים שבדקו את יעילות מעכבי JAK. אלו כללו בעיקר ניסויים קליניים אקראיים ומבוקרים (Randomized Controlled Trials – RCTs), שהשוו את התרופות לפלצבו (טיפול דמה) או לטיפולים פעילים אחרים (active comparators). במקרים של מחלות או מצבים קליניים בהם לא היו זמינים נתוני RCTs, נכללו גם מחקרי עוקבה (cohort studies) ונתונים ממערכות תביעות רפואיות (claims data) כדי לספק תמונה רחבה ככל האפשר.

תהליך הסינון היה קפדני: מתוך 10,556 רשומות שאותרו בתחילה, נבחרו 182 מאמרים לניתוח הסופי. מאמרים אלו כיסו קשת רחבה של 21 תרופות שונות ממשפחת מעכבי ה-JAK, אשר נחקרו בהקשר של 51 מחלות דלקתיות מתווכות חיסון שונות. המגוון הרחב של המחקרים שנכללו כלל 43 מחקרי שלב 2 (הבוחנים יעילות ראשונית ובטיחות), 59 מחקרי שלב 3 (מחקרים גדולים יותר המאשרים יעילות ובטיחות לקראת אישור רגולטורי), 9 מחקרים אסטרטגיים (הבוחנים אסטרטגיות טיפול ספציפיות), וכן 72 מחקרי פיילוט, מחקרי עוקבה נוספים ותיאורי מקרה (case series), שהוסיפו מידע מהעולם האמיתי (Real-World Evidence).

ממצאי יעילות עיקריים הממצא המרכזי והעקבי שעלה מהסקירה הוא היעילות המוכחת של מעכבי JAK בטיפול ב-IMIDs. תרופות אלו הדגימו תועלת קלינית משמעותית הן בניסויים מבוקרי פלצבו, שם הראו עליונות ברורה על פני אי-טיפול, והן בניסויי השוואה ישירה (head-to-head) מול טיפולים ביולוגיים או תרופות קונבנציונליות אחרות. נתון מרשים במיוחד הוא ש-93 מתוך 102 הניסויים האקראיים והמבוקרים שנכללו בסקירה (כ-91%) הצליחו לעמוד ביעדי המחקר העיקריים (primary endpoints) שהוגדרו להם, מה שמצביע על עוצמת הראיות התומכות ביעילותן.

התקדמות רגולטורית וטיפולית הסקירה מדגישה את ההתקדמות המשמעותית שחלה בתחום מאז העדכון הקודם ב-2019. במהלך תקופה זו, שמונה מעכבי JAK חדשים קיבלו אישור לשימוש על ידי רשויות רגולטוריות מרכזיות, כגון מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) והסוכנות האירופית לתרופות (EMA). אישורים אלו ניתנו עבור טיפול ב-11 מחלות IMIDs שונות. היבט חשוב במיוחד הוא שעבור שתיים ממחלות אלו, לא היה קיים קודם לכן טיפול מאושר ממשפחת התרופות משנות מהלך מחלה (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs – DMARDs), כך שמעכבי ה-JAK פתחו בפני חולים אלו אפשרויות טיפול חדשות ונחוצות.

מסקנות והמלצות למחקר עתידי החוקרים מסכמים כי מעכבי JAK מהווים קבוצת תרופות יעילה לטיפול במגוון רחב של מחלות דלקתיות מתווכות חיסון, והם הפכו לחלק אינטגרלי מהאפשרויות הטיפוליות. עם זאת, הסקירה מצביעה גם על מספר תחומים בהם נדרש מחקר נוסף כדי למטב את השימוש בתרופות אלו:
1. השפעת הסלקטיביות: יש להמשיך ולחקור כיצד הסלקטיביות של מעכבי JAK שונים (כלומר, איזה אנזימי JAK ספציפיים הם מעכבים – JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) משפיעה על היעילות והבטיחות שלהם במחלות שונות ובאוכלוסיות חולים מגוונות.
2. שליטה ארוכת טווח והפסקת טיפול: קיים מידע מוגבל יחסית לגבי היכולת לשמר הפוגה או פעילות מחלה נמוכה לאורך זמן לאחר הפחתת מינון (tapering) או הפסקה מוחלטת (withdrawal) של הטיפול במעכבי JAK.
3. מיקום באלגוריתמים טיפוליים: יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע את המיקום האופטימלי של מעכבי JAK בתוך האלגוריתמים הטיפוליים המקובלים ברמה הבינלאומית עבור כל מחלה ומחלה, תוך התחשבות ביעילות, בטיחות, עלות-תועלת והעדפות המטופל.
לסיכום, סקירת ספרות שיטתית זו מספקת עדכון מקיף וחשוב על היעילות של מעכבי JAK, ומדגישה את תרומתם הגוברת לטיפול במחלות דלקתיות. ממצאיה ישמשו בסיס קריטי לעדכון הנחיות הטיפול הבינלאומיות, במטרה להבטיח שההחלטות הקליניות מתבססות על הראיות המדעיות העדכניות ביותר.

Annals of the Rheumatic Diseases. Volume 84, Issue 5, May 2025, Pages 680-696

ד”ר שחף שיבר, ראומטולוגית בכירה, בית חולים בלינסון.