חרדה היא תגובת לחץ טיפוסית, אבל עבור אלה המתמודדים עם הפרעות חרדה היא עלולה להשפיע באופן משמעותי על חיי היומיום. מחקרים מצביעים על קשר הדוק בין רמות נמוכות של טסטוסטרון להפרעת חרדה, למרות שהטבע המדויק של מערכת יחסים זו נותר לא ברור.  עדויות קליניות מרמזות על הפוטנציאל של טסטוסטרון בהקלה על חרדה ודיכאון, במיוחד אצל גברים עם טסטוסטרון נמוך עקב היפוגונדיזם (תסמונת המתארת ירידה בתפקוד בלוטות המין). עם זאת, לקשר זה היה חסר הסבר מקיף עד כה.

הבסיס למחקר התחיל במסגרת תצפית: חולדות שהראו רמת חרדה גבוהה מאוד הפגינו רמות נמוכות ביותר של קולטן ספציפי בשם קולטן טכיקינין 3 (TACR3) באזור המוח שקשור הדוקות גם לתהליכי למידה וזיכרון. קולטן זה הוא חלק מקבוצה המכונה קולטני טכיקינין, והוא מגיב לחומר הנקרא נוירוקינין .הקשר בין מחסור בTACR3 , הורמוני מין, חרדה וגמישות של מערכת העצבים, עורר את סקרנות החוקרים.

החולדות סווגו על סמך התנהגותן במבחן נפוץ למדידת רמות חרדה במכרסמים (Elevated plus (maze. לאחר מכן הם בודדו את האזור במוח הקשור ללמידה ולחרדה (היפוקמפוס) של החולדות והשתמשו בניתוח של ביטוי גנים, כדי לזהות את אלו שהתבטאו אחרת בחולדות עם חרדה נמוכה מאוד בהשוואה לאלו עם חרדה חמורה. גן אחד שבלט היה הגן שנקרא .TACR3 מחקר קודם גילה שמוטציות בגנים הקשורים לגן זה  מובילות למצב המכונה “היפוגונדיזם מולד” הגורם למחסור בהורמוני מין, כולל טסטוסטרון. “גברים צעירים עם טסטוסטרון נמוך, מראים חוסר התפתחות מינית בולט המלווה לעתים קרובות בדיכאון וחרדה, מה שגרם לנו לבדוק את התפקיד של TACR3 בעת חרדה”, הסבירה פרופ’ כנפו.

בין הממצאים שעלו במחקר זה, התבלטה תגלית אחת באופן מיוחד: להורמוני מין, במיוחד לטסטוסטרון, יש יכולת יוצאת דופן להשפיע על הביטוי של TACR3 בבלוטות גזע המוח. למשחק הגומלין הדינמי הזה ביןTACR3  להורמוני מין יש השלכות עמוקות על התנהגויות דמויות חרדה באורגניזמים חיים.

המחקר הצליח לאפיין לראשונה היכן נמצא TACR3 במוח החולדות, כיצד הביטוי שלו משתנה במהלך ההתפתחות המינית, וכיצד הורמוני המין משפיעים על נוכחותו בהיפוקמפוס. המחקר בדק גם את ההשפעות של תרופות שמווסתות את TACR3 על תהליכי הגמישות של מערכת העצבים. בנוסף, הם שיבטו את הגן tacr3 כדי לבטא או לחסום את פעילותו בתאי עצב.

הפעם נתקלו החוקרים בתופעה מרתקת נוספת – לחולדות עם רמות חרדה מוגברות היה חסר מרכיב מכריע בחיזוק ארוך הטווח של הקשרים של בתאי בלוטות גזע המוח. תופעה בשם LTP היא תופעה המסמלת חיזוק של קשרים עצביים, החיונית ללמידה ולזיכרון. אולם בחולדות חרדות שחסרות TACR3 התרחש משהו יוצא דופן- הקישוריות העצבית היתה חזקה יותר, ומנעה התחזקות תופעת ה-LTP. עוד גילו החוקרים ששינויים בתפקוד ה- TACR3 באמצעות תרופות או כלים מולקולריים, השפיעו עמוקות על גמישות מערכת העצבים. תגלית זו מוסיפה רובד חדש של הבנה לקשר המורכב בין ,TACR3  חרדה וקישוריות עצבית.

כעת החוקרים רתמו את כוחם של שני כלים חדשניים שנוצרו במעבדה לקוגניציה מולקולרית באוניברסיטת בן-גוריון בנגב. לכלי הראשון, המכונה FORTIS יש יכולת זיהוי ברמה גבוהה של שינויים בקולטני AMPA על פני השטח בתוך נוירונים חיים. באמצעות שימוש בכלי זה, הצליחו החוקרים להוכיח שמעכב TACR3 מניב עלייה חדה בקולטני AMPA  על פני השטח. תופעה זו מסבירה את השיבוש המקביל של תהליך חיזוק סינפטי לטווח ארוך – LTP. הכלי החלוצי השני כלל יישום חדשני בשם קרוס-קורלציה כמדד להערכת קישוריות בין נוירונים במערך מרובה אלקטרודות. כלי זה שיחק תפקיד מרכזי בחשיפת ההשפעה המשמעותית של מניפולציות של TACR3  על קישוריות עצבית. “באמצעות הכלים החדשניים שנוצרו במעבדה הצלחנו לגלות שליקויים הנובעים מ- TACR3 לא פעיל ניתן לתקן ביעילות באמצעות מתן טסטוסטרון”, אמרה פרופ’ כנפו. “מה שהופך את התגלית הזו למרגשת עוד יותר הוא הפוטנציאל שיש לטיפול בטסטוסטרון לנטרל את השינויים הללו, ושהיא מציעה תקווה לגישות חדשניות להתמודדות עם אתגרים הקשורים לחרדה הקשורה במחסור בטסטוסטרון.”

מחקר זה מציע פתרונות מעבר להפרעת חרדה בלבד. ממצאיו טומנים בחובם הבטחה לאנשים המתמודדים עם הפרעות בהתפתחות המינית או בתפקוד המיני, הסובלים גם מדיכאון וחרדה מוגברת, תוך שימת דגש על הפוטנציאל של טיפולי טסטוסטרון לשיפור איכות חייהם. החוקרים הצליחו לפצח את המנגנונים המורכבים שמאחורי החרדה ופתחו צוהר לטיפולים חדשים הכוללים טסטוסטרון. הממצאים שעלו מספקים תובנות חשובות לגבי מורכבות הפרעת החרדה ומציעים תקווה לגישות טיפוליות עתידיות.

בהודעה שפרסמה אוניברסיטת בן גוריון, מצוינים משתתפי ומשתתפות קבוצת המחקר, שממצאיו פורסמו בכתב העת Molecular Psychiatry:

Wojtas, M.N., Diaz-González, M., Stavtseva, N., Shoam, Y., Verma, P., Buberman, A., Izhak, I., Geva, A., Basch, R., Ouro, A., Perez-Benitez, L., Levy, U., Borcel, E., Nuñez, Á., Venero, C., Rotem-Dai, N., Veksler-Lublinsky, I. & Knafo, S. Interplay between hippocampal TACR3 and systemic testosterone in regulating anxiety-associated synaptic plasticity. Molecular Psychiatry (2023).

המידע באדיבות אוניברסיטת בן גוריון.

המחקר (מס’ 536/19) מומן על ידי  הקרן הלאומית למדע.

פרופ’ שירה כנפו. צילום: דני מכליס, אוניברסיטת בן-גוריון בנגב