הודעת נוברטיס

·           אפיניטור הובילה להישרדות כוללת חציונית חסרת תקדים של 44 חודשים, שהיא שיפור בעל חשיבות רפואית אך לא מובהק מבחינה סטטיסטית1

·           בכל שנה סובלים כ-2.2 מתוך כל מיליון אנשים ברחבי העולם מגידולי NET בלבלב (pNET); צורתה המתקדמת של המחלה היא אגרסיבית ואפשרויות הטיפול בה מוגבלות2, 3
·           התוצאות מאששות את תפקידו של עיכוב mTOR (mammalian target of rapamycin) ב-pNET מתקדם; הנתונים יוגשו לרשויות בריאות1, 4

נוברטיס פרסמה היום את תוצאות ההישרדות הכוללת (OS) הסופיות מניסוי שלב III על טבליות אפיניטור (אברולימוס) ביחד עם הטיפול התומך הטוב ביותר (BSC) לעומת פלצבו ביחד עם BSC, לטיפול במטופלים הסובלים מגידולים נוירואנדוקריניים מתקדמים (advanced and progressive) ובעלי התמיינות טובה בלבלב (pNET)1. ההישרדות הכוללת הייתה מדד הערכה משני של הניסוי1. הממצאים הוצגו בכנס האגודה האירופית לאונקולוגיה רפואית (ESMO) בספטמבר 2630 בשנת 2014 במדריד, ספרד, והם יוגשו לרשויות בריאות לשם הכללה בעלון לרופא של אפיניטור. 

בתוצאות הניסוי RADIANT-3 נראתה OS חציונית של 44.02 חודשים (רווח בר סמך 95%: 35.61, 51.75) בזרוע הטיפול באברולימוס ו-37.68 חודשים (רווח בר סמך 95%: 29.14, 45.77) בזרוע הפלצבו1. ההבדל בן 6.34 החודשים בין שתי הזרועות לא היה מובהק מבחינה סטטיסטית (יחס הסיכון [HR] 0.94; רווח בר סמך 95%: 0.73, 1.20; p=0.300)1. השיעור הגבוה של מעבר מטופלים מפלצבו לאברולימוס תרם כנראה לקבלת ה-OS החציונית הארוכה, בת 37.68 החודשים, בזרוע הפלצבו, וייתכן שהוא פגע ביכולת לזהות את ההבדל בתוצאות ה-OS1. 

“ההישרדות הכוללת החציונית בת 44 החודשים אחרי הטיפול באברולימוס היא חסרת תקדים בניסויים קליניים מבוקרים על גידולים נוירואנדוקריניים מתקדמים (advanced and progressive) בלבלב,” אמר ד”ר ג’יימס יאו*, החוקר הראשי, מהמרכז לסרטן ע”ש מ”ד אנדרסון באוניברסיטת טקסס, יוסטון, טקסס. “התוצאות מאששות את החשיבות של טיפול מכוון נגד מסלולים מרכזיים המעורבים בהתפתחות הגידול, כגון מסלול ה-mTOR ב-pNET מתקדם”. 

פרופיל הבטיחות תאם את זה שנראה בעת הטיפול באברולימוס נגד NET מתקדם בלבלב, ולא זוהו בעיות בטיחות לא צפויות או חדשות נכון למועד הניתוח הזה, עובדה המצביעה על כך שהטיפול ארוך הטווח באברולימוס ממשיך להיות בעל יחס תועלת סיכון חיובי למטופלים1. האירועים החריגים הנפוצים ביותר (≥ 40%) שדווחו בעת הטיפול באברולימוס לעומת הטיפול בפלצבו, במהלך השלב המרכזי של המחקר, היו דלקת הפה (53.9% לעומת 13.3%), פריחה (52.5% לעומת 15.8%), שלשול (48.0% לעומת 23.6%), ועייפות (44.6% לעומת 26.6%)1. האירועים החריגים הנפוצים ביותר (≥ 40%) שדווחו בעת הטיפול באברולימוס במהלך שלב המעקב הזה, היו דלקת הפה (46.7%), שלשול (43.6%) ופריחה (40.0%)1. 

מקורם של גידולי NET בלבלב הוא התאים שבאיי לנגרהנס שבלבלב, והם עלולים לגדול באופן אגרסיבי2. גידולים אלה אינם נפוצים והם שונים בתכלית ממה שמכונה בדרך כלל “סרטן הלבלב” או סרטן לבלב מסוג exocrine cancer)5. אצל מרבית המטופלים הסובלים מ-pNET מאובחנת המחלה כשהיא כבר מתקדמת, כלומר כאשר הסרטן כבר התפשט לחלקים אחרים בגוף והטיפול בו קשה יותר. 

“נוברטיס משקיעה בקידום הטיפול ב-NET כבר יותר מ-25 שנים, ומחקר זה, שהוא חלק מהתוכנית הקלינית העולמית הגדולה ביותר העוסקת ב-NET, מדגיש את המחויבות שלנו למילוי הצרכים שטרם נענו, של מטופלים החיים עם המחלה הזאת,” אמר ד”ר אלסנדרו ריבה, מנהל פיתוח אונקולוגי ועניינים רפואיים העולמי. “אנו שבעי רצון מכך שהטיפול באפיניטור הוביל להישרדות כוללת של יותר מ-3.5 שנים בקרב מטופלים הסובלים מ-pNET מתקדמים ובעלי התמיינות טובה, סוג מתקדם ואגרסיבי של סרטן”. 

ההרצאה בכנס ESMO 2014 היא ניתוח של תוצאות ה-OS המלאות. תוצאות הניתוח העיקרי, אשר התמקדו במדד ההערכה הישרדות ללא התקדמות המחלה (PFS), שבו ה-PFS החציוני אחרי טיפול באפיניטור היה יותר מכפול מהערך המקביל בקבוצת הפלצבו, פורסמו לאחרונה בכתב העת New England Journal of Medicine (NEJM; February 2011). 

המחקר: המחקר RADIANT-3 (RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors) הוא מחקר שלב III פרוספקטיבי, כפול סמיות, אקראי, בקבוצות מקבילות, עם ביקורת פלצבו, רב מרכזי1. בשלב המרכזי של המחקר נבחנו היעילות והבטיחות של אברולימוס ביחד עם BSC לעומת פלצבו ביחד עם BSC בטיפול ב-410 מטופלים הסובלים מ-NET בדרגה נמוכה או בינונית בלבלב, גידולים שמקורם בתאים של איי לנגרהנס1. מטופלים אשר ענו על הקריטריונים להצטרפות למחקר עברו שיבוץ באקראי ביחס 1:1 לקבלת 10 מ”ג אברולימוס פעם ביום (n=207) או פלצבו פעם ביום (n=203) במתן פומי, שניהם בשילוב עם BSC1. מדד ההערכה העיקרי היה PFS ומדדי ההערכה המשניים המרכזיים היו OS והבטיחות והסבילות של אברולימוס1. המטופלים שקיבלו פלצבו והמחלה שלהם התקדמה במהלך השלב המרכזי קיבלו הזדמנות לעבור לטיפול גלוי תווית באברולימוס. בנוסף לכך, כאשר הוסרה הסמיות מכל המטופלים בסוף השלב המרכזי, הוזמנו כל אותם המטופלים ששובצו בתחילה לקבלת פלצבו לעבור לטיפול גלוי תווית באברולימוס, ואלה שקיבלו אברולימוס מלכתחילה יכלו לעבור לטיפול גלוי תווית באברולימוס1. במהלך השלב גלוי התווית המשיכו המטופלים לקבל את הטיפול עד שחלה התקדמות של המחלה, שתועדה בידי החוקר1. בשלב הזה הפסיקו המטופלים את הטיפול בתרופת המחקר והצטרפו אל תקופת המעקב שכללה מעקב חודשי לאיסוף מידע על ההישרדות1. כל המטופלים ששובצו בתחילה באקראי לקבלת פלצבו נכללו בתוצאות זרוע הפלצבו, אפילו אם הם עברו לקבלת טיפול באברולימוס אחרי התקדמות המחלה או הסרת הסמיות1. בסך בכל, 85% מהמטופלים בזרוע הפלצבו עברו לקבל אברולימוס במהלך המחקר1.  

בשלב כפול הסמיות דווח על אירועים חריגים משמעותיים לעתים קרובות יותר בזרוע הטיפול באברולימוס מאשר בזרוע הפלצבו (41.2% לעומת 25.6%)4. האירועים החריגים המשמעותיים הנפוצים ביותר שדווחו (היקרות ≥ 2%) בזרוע הטיפול באברולימוס היו חום (3.9%), דלקת ריאות (pneumonitis) (3.4%), אנמיה (3.4%), כאב בטן (2.9%), קוצר נשימה (2.9%), שלשול (2.5%), תסחיף ריאתי (2.5%), חולשה (2.5%) והתייבשות (2.5%)4. שכיחותם של אירועים חריגים אשר הובילו להפסקת הטיפול בתרופת המחקר במהלך התקופה כפולת הסמיות הייתה גבוהה יותר בקבוצת האברולימוס (21.1%) לעומת קבוצת הפלצבו (5.9%)4. בתקופת הטיפול גלוי התווית הפסיקו 23.6% מהמטופלים את הטיפול עקב אירועים חריגים4. 

בזמן עריכת ניתוח ה-OS הסופי היו 126 (60.9%) מקרי מוות בזרוע הטיפול באברולימוס ו-130 (64.0%) מקרי מוות בזרוע הפלצבו1. אף על פי שלא התקבל כל הבדל מובהק סטטיסטית מבחינת ה-OS, חציון ה-OS של זרוע האברולימוס היה עדיף במידה בעלת חשיבות רפואית עם שיפור בן 6.34 חודשים על פני הפלצבו, ותוצאות אלה תומכות ברעיון התחלת הטיפול באברולימוס מוקדם, עם זיהוי ההתקדמות של המחלה1. התועלת ב-OS תואמת את השיפור המובהק סטטיסטית של 6.44 חודשים ב-PFS (HR=0.35; רווח בר סמך 95%: 0.270.45; p<0.001), שנראה בניתוח העיקרי1, 6. 

טבליות אפיניטור (אברולימוס): אפיניטור (אברולימוס) מאושרת ביותר מ-85 מדינות, ובהן ארצות הברית והאיחוד האירופי, לטיפול בגידולים נוירואנדוקריניים מתקדמים מקומית, גרורתיים או מתקדמים שאינם ניתנים להסרה בניתוח, שמקורם בלבלב. כמו כן, היא מאושרת ביותר מ-100 מדינות, ובהן ארצות הברית וכל האיחוד האירופי, לטיפול בקרצינומה של תאי כליה אחרי התקדמות המחלה או אחרי טיפול מכוון נגד VEGF (vascular endothelial growth factor). 

אפיניטור (אברולימוס) מאושרת באיחוד האירופי לטיפול בסרטן השד מתקדם החיובי לקולטן להורמון ושלילי לקולטן human epidermal growth factor receptor-2 (HR+/HER2-), בשילוב עם אקסמסטן, בנשים אחרי הפסקת הווסת ללא תסמינים של מחלה במעיים, אחרי הישנות או התקדמות של המחלה בעקבות טיפול במעכב ארומטאז שאינו סטרואיד (NSAI). בארצות הברית מאושרת אפיניטור לטיפול בנשים אחרי הפסקת הווסת הסובלות מסרטן השד מתקדם החיובי לקולטן להורמון ושלילי ל-HER2 (HR+/HER2-), בשילוב עם אקסמסטן, ואחרי שנכשל הטיפול בלטרוזול או באנאסטרוזול. 

נוברטיס משווקת את התרופה אברולימוס, בשמות המסחריים Afinitor® או Votubia®, Certican® ו-Zortess®, גם לשימוש בקרב אוכלוסיות מסוימות של מטופלים לא אונקולוגיים, וכמו כן היא העניקה רישיון בלעדי לחברת Abbott, עם רישיון משנה לחברת Boston Scientific, לשימוש בתרופה בתומכנים משחררי תרופה. ההתוויות שונות בין מדינה למדינה ולא כל ההתוויות קיימות בכל מדינה. פרופיל הבטיחות והיעילות של אברולימוס טרם בוסס מחוץ להתוויות המאושרות. עקב אי הוודאות הטבוע בניסויים קליניים, אין כל ערובה לכך שאברולימוס תימכר באופן מסחרי לטיפול בהתוויות נוספות בכל מקום אחר בעולם. 

מידע בטיחות חשוב על טבליות אפיניטור (אברולימוס): אפיניטור/votubia עלולה לגרום לתופעות לוואי חמורות כגון בעיות ריאות או בעיות נשימה, זיהומים (לרבות אלח דם), ואי ספיקת כליות, העלולים לגרום למוות. מטופלים הנוטלים במקביל מעכבי ACE (angiotensin-converting enzyme) עלולים להיות בסיכון מוגבר להתפתחות אנגיואדמה. כיבים ופצעים בפה הם תופעות לוואי נפוצות. אפיניטור/votubia עלולה להשפיע על ספירות תאי הדם, על תפקודי הכליות והכבד ועל רמות הסוכר, הכולסטרול והטריגליצרידים בדם. אפיניטור/votubia עלולה להזיק לעוברים כאשר היא ניתנת לנשים הרות. לנשים בעלות פוטנציאל להרות מומלץ להשתמש באמצעי מניעה יעילים במיוחד בזמן הטיפול באפיניטור/votubia, ובמשך שמונה שבועות אחרי הפסקת הטיפול. על נשים הנוטלות אפיניטור/votubia להימנע מהנקה. הטיפול באפיניטור/votubia עלול להשפיע על הפוריות של נשים ושל גברים.  הגובות השליליות הנפוצות ביותר לטיפול בתרופה (היקרות ≥ 10 אחוזים) הן כיבים בפה, פריחה עורית, תחושת עייפות או חולשה, שלשול, היעדר וסת, זיהומים (לרבות זיהומים בדרכי הנשימה העליונות, כאב גרון ונזלת, דלקת הגת ודלקת ריאות), בחילה, ירידה בתיאבון, רמה נמוכה של תאי דם אדומים, רמות גבוהות של כולסטרול, ליקויים בחוש הטעם, אקנה, ליקויים במחזור הווסת, דלקת ברקמת הריאה, יתר סוכר בדם, ירידה במשקל, גרד, נפיחות בגפיים או במקומות אחרים בגוף, דימומים מהאף וכאב ראש. התגובות השליליות בדרגה 34 הנפוצות ביותר לטיפול בתרופה (היקרות ≥ 2 אחוזים) היו כיבים בפה, היעדר וסת, רמה נמוכה של תאי דם אדומים, זיהומים (לרבות דלקת ריאות), יתר סוכר בדם, תחושת עייפות או חולשה, רמה נמוכה של תאי דם לבנים, דלקת ברקמת הריאה, שלשול ודימום או התפתחות שטפי דם ספונטניים. דווח על מקרי הפעלה מחודשת של הפטיטיס B, קרישי דם בריאות או ברגליים ודלקת ריאות מהפטרייה Pneumocystis Jirovecii (PJP). נראו ערכים חריגים בבדיקות ההמטולוגיה והכימיה הקלינית במעבדה.

מקורות: 

1.     Oberg K, Yao J, Lam D H, et al. A randomized double-blind Phase III study of RAD001 10 milligrams per day (mg/d) plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in the treatment of patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumor (NET). Presented at the European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress, September 26-30, 2014, Madrid, Spain (abstract #1132O).

2.     National Library of Medicine and the National Institutes of Health. Pancreatic islet cell tumor.  Available at http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000393.htm. Accessed July 2014.

3.     Halfdanarson, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Annals of Onc. 19: 1727-1733, 2008.

4.     Novartis data on file.

5.     American Cancer Society Detailed Guides. Pancreatic Cancer. Available at http://www.cancer.org/Cancer/PancreaticCancer/DetailedGuide/pancreatic-cancer-what-is-pancreatic-cancer. Accessed July 2014.

6.     Yao J et al. J Clin Oncol 2008;26:3063-72.