Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 19/04/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

15/10/2009 תרופות חדשות לטיפול בהתלקחויות COPD

תקציר

עישון סיגריות הוא גורם הסיכון הדומיננטי ל-COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease), אך זיהומים חיידקיים ונגיפיים הם הגורמים העיקריים להתלקחויות בשלבים מתקדמים של המחלה. ROS (Reactive Oxygen Species), PAMP (Pathogen-Associated Molecular Patterns) ו-DAMP (Damage-Associated Molecular Patterns) מעודדים משפחה של PRR (Pattern Recognition Receptors)  הכוללים את TLR (Toll-Like Receptor). תובנה זו הובילה להשערה כי COPD היא מחלה שהיא אב-טיפוס של מערכת החיסון הטבעית. COPD  מאופיינת בתגובה אבנורמלית לנזק, עם הפרעה במערכת הנשימה, תגובה דלקתית חריפה והפעלת-יתר של מקרופאגים, נויטרופילים ופיברובלאסטים בריאה. ההפעלה הלא-ספציפית של מערכת החיסון מובילה לתהליכי דלקת ותיקון, פיברוזיס ופרוטיאוליזה. בנוסף, קיים קשר בין COPD ובין תנגודת לסטרואידים, אוכלוסיה אבנורמלית של מקרופאגים ותאי T בדרכי האוויר, תהליך אוטו-דלקתי ואוטו-אימוני, פיברוזיס אבנורמלי, הזדקנות מואצת ומחלה סיסטמית עם רגנרציה לקויה. עקרונות אלו שימשו לזיהוי מגוון יעדים מולקולאריים, ומחקרים קליניים נערכים במטרה לזהות תרופות יעילות למניעה וטיפול בהתלקחויות COPD.

 

מבוא

להתלקחויות המחלה השפעה בולטת על חולי COPD ברחבי העולם, והן אחראיות לתמותה גבוהה ומצב בריאותי ירוד. אעפ"י שההגדרה המדויקת של התלקחות COPD עדיין שנויה במחלוקת, מהנחיות GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) עולה כי מדובר באירוע שהוא חלק מהמהלך הטבעי של המחלה, המתאפיין בשינוי בקוצר הנשימה, בשיעול ו/או בכיח, שהוא מעבר לשונות היומיומית, מופיע באופן אקוטי, ועשוי לדרוש שינוי בטיפול התרופתי הקבוע של החולה.

באחד המחקרים מצאו החוקרים כי בגברים מעשנים עם COPD חלה ירידה מוגברת במדדי FEV1 בכל שנה. מצטברות עדויות לפיהן התלקחויות COPD מאיצות התדרדרות פרוגרסיבית בתפקוד הריאתי בחולים עם COPD, אך הקשר בין ההתלקחויות ובין המהלך הטבעי עדיין לא נקבע באופן חד-משמעי.

 

קיימים מספר גורמים חוץ-ריאתיים בעלי תפקיד חשוב בהתלקחויות, לדוגמא, מדד BODE BMI  (B), Obstruction (O), Dyspnea (D) ו-Endurance (מרחק הליכה במשך 6 דקות) – הוא מדד מנבא טוב יותר של הסיכון לתמותה בחולי COPD, בהשוואה ל-FEV1 בלבד. התהליך הדלקתי אחראי ככל הנראה לביטויים הסיסטמיים ולמחלות הרקע הקשורות ב-COPD, דוגמת פגיעה בתפקוד השרירים, קכקסיה, מחלות קרדיווסקולאריות, אנמיה נורמוציטית, אוסטיאופורוזיס, דיכאון, סוכרת והפרעות אנדוקריניות אחרות.

 

ל-COPD מרכיב גנטי מורכב אך ידוע על מספר גורמים סביבתיים תורמים, דוגמת עישון ואיריטנטים אחרים. עם זאת, חסר חמור של Alpha-1 Antitrypsin הוא גורם הסיכון הגנטי המוכח היחיד ל-COPD. עד כה לא זוהו הגנים המובילים למחלה, אך זוהה קשר בין וריאנטים בחלבון SP-B (Surfectant Protein B) ו-Mannose-Binding Lectin ובין התקלחויות COPD.  חוקרים מצאו כי ההתקדמות לשלבים מתקדמים של COPD קשורה בעליה בעובי ובתהליך הדלקתי בדופן הסמפונות, המובילים לחסימה של החלל, עם עליה במספר הנויטרופילים, מקרופאגים ולימפוציטים. ב-COPD בשלב III לפי סיווג GOLD (חמור) ובשלב IV (חמור מאוד), קיימים זקיקים לימפואידים רבים באזורי דלקת סמפונות.

 

הגורמים ל-COPD ולהתלקחויות

הגורם המוביל ל-COPD במדינות מפותחות הוא עישון כבד במשך שנים רבות, במהלך השלב הראשוני, האסימפטומטי, של COPD. עשן סיגריות מכיל ROS (Reactive Oxygen Species) ותרכובות כימיקליות שונות, שניהם רעילים לריאות וגורמים נזק לתאים, שעשוי להוביל לדיכוי מח העצם ותהליכים פרו-דלקתיים. בנוסף, הקולטן ל-Aryl Hydrocarbon מופעל ע"י מזהמים סביבתיים, דוגמת חומר חלקיקי, המהווה מרכיב עיקרי בזיהום אוויר.

 

הגורמים להתלקחויות כוללים זיהום, נזק חמצוני ממושך, זיהום אוויר, COPD סיסטמי, מחלות-רקע הקשורות ב-COPD, יתר לחץ-דם ריאתי, תסחיף ריאתי ו-Cor Pulmonale. עם זאת, במקרים רבים לא-ידוע הגורם הספציפי להתלקחות. הודות לטכניקות אבחנתיות מתקדמות לנגיפים (דוגמת PCR), נמצא כי מרבית התלקחויות COPD נובעות מזיהום.

נגיף Rhinovirus הוא גורם נפוץ להתלקחות COPD והוא פוגע ישירות בדרכי הנשימה העליונות והתחתונות. נגיף RSV (Respiratory Syncytial Virus) זוהה במבוגרים עם COPD. נגיף השפעת הוא גורם חשוב להתלקחויות, ועולה חשש כי שפעת פנדמית תוביל לתמותה גבוהה בקרב חולי COPD.

 

לעיתים קרובות מדווח על קשר בין קולוניזאציה חיידקית בחולי COPD ובין התלקחויות המחלה. החיידקים העיקריים כוללים את Haemophilus Influenzae, Streptococcus Pneumoniae ו-Pseudomonas Aeruginosa. חולים עם COPD חמור המקבלים טיפול אנטיביוטי שגוי מועדים לזיהומים עמידים לטיפולים תרופתיים רבים.

 

מחקרים קליניים

מודלים רפואיים

מודלים של COPD בעקבות עישון בבעלי חיים שימשו להערכת חוסר איזון Protease-Antiprotease, תהליכים דלקתיים ואוטואימוניים, רימודלינג וייצור ריר ואמפיזמה. מודלים בבעלי חיים של מערכת החיסון הטבעית והתלקחויות ויראליות דרושים לבחינת טיפולים חדשים.

 

סמנים ביולוגיים

לשם הערכה קלינית של טיפולים חדשים בהתלקחויות COPD, דרושים סמנים ביולוגיים. ריכוזים מוגברים של סמנים ביולוגיים בדם בחולי COPD כוללים CRP, חלבוני קרישה כולל גורמי קרישה (דוגמת פיברינוגן ונוגדי-קרישה), חלבוני משלים, SAA (Serum Amyloid A), טרופונין לבבי, BNP (B-type Natriuretic Peptide) וציטוקינים (דוגמת TNF-Alpha ו-IL-6 ו-IL-18). ריכוז לפטין בדם מוגבר בזמן התלקחות חריפה, ככל הנראה כעדות למאזן אנרגיה שלילי ועקה חמצונית סיסטמית.

מספר מדדי דלקת עולים בכיח של חולי COPD בזמן התלקחות חריפה: LTB4 (Leukotriene B4), IL-6, IL-8, Endothelin 1, CCL5 (Cystein-Cysteine Ligand 5) ו-CXCL5.

 

מחקרים להערכת התלקחויות

התלקחות חריפה הדורשת אשפוז של החולה קשורה בתמותה גבוהה, טיפול וניטור אינטנסיבי ועלויות גבוהות של הטיפול הרפואי. מחקרים קליניים בבתי-חולים יכולים לבחון מספר יעדי סיום, כולל תמותה, צורך בהנשמה פולשנית, מאפיינים של כשל נשימתי, תפקודים חיוניים, משך האשפוז בבית-חולים, סמנים ביולוגיים וזמן עד להתקלחות. לטיפולים הקיימים השפעה מעטה על התלקחויות, ולכן יש מקום לערוך מחקרים קליניים להערכת השימוש בתרופות חדשות בזמן התלקחות.

תרופות חדשות לטיפול בהתלקחויות COPD

שיפורים במשפחות תרופות קיימות

סקירה זו אינה מקיפה את הטיפולים הנוכחיים בהתלקחויות COPD. מאמצים נרחבים בפיתוח תרופות התמקדו בעיכוב תהליך דלקתי על-רקע נויטרופילים, שאינו-רגיש לסטרואידים, ומניעת התלקחויות, ולא לטיפול בהתלקחויות חריפות.

מרחיבי סמפונות הם המרכיב העיקרי בטיפול. פיתוח מרחיבי סמפונות התמקד בשיפור משאפי LABA (Long-Acting Beta-2 Agonists) ואנטגוניסטים מוסקריניים ארוכי-טווח. משאפי LABA בעלי משך פעילות של מעל 24 שעות, דוגמת Indacaterol ו-Carmoterol מצויים בשלבי פיתוח לטיפול בחולים עם COPD יציבה. Tiotropium הינו מרחיב סמפונות יעיל ב-COPD יציבה ומפחית התלקחויות, אך אינו מתאים כטיפול בהתלקחות חריפה לאור התחלת פעילות איטית. Aclidinium היא תרופה אנטי-כולינרגית חדשה עם התחלת פעילות אקוטית; עד כה התוצאות היו מאכזבות, אך היא עשויה להתאים להקלה בתסמינים. קשה לפתח משפחות חדשות של מרחיבי סמפונות, מאחר שהם לרוב משפיעים על שריר חלק בכלי דם, ומובילים לתת-לחץ-דם תנוחתי וכאבי ראש.

 

טיפול אנטיביוטי מוקדם מסייע במקרים של התלקחויות על-רקע זיהום חיידקי. הנשמה לא-פולשנית הוכחה כיעילה בחולים נבחרים עם חמצת נשימתית, ויש מקום לאמצעים לא-תרופתיים, דוגמת שיקום ריאתי. טיפול סיסטמי בסטרואידים מפחית דלקת סיסטמית ועשוי להשפיע על התהליך הדלקתי החריף בדרכי האוויר, אך בחלק מהחולים עם COPD דווח על צורה מסוימת של עמידות לסטרואידים. Theophylline במינון נמוך עשוי להגדיל את ההשפעות האנטי-דלקתיות של סטרואידים במהלך התלקחות COPD.

 

נוגדי-חמצון

הגורמים להתלקחויות COPD – עקה חמצונית, נגיפים וחיידקים – הם יעדים אפשריים לפיתוח תרופות חדשות. גורמים אלו מעודדים את פעילות מערכת החיסון הטבעית ולכן תרופות המעכבות את מערכת החיסון הנ"ל עשויות לסייע בטיפול בהתלקחויות חריפות, בתנאי שלא ידכאו את מערכת החיסון ויובילו לחסר חיסוני.

 

עקה חמצונית מוגברת משחקת תפקיד חשוב בהתלקחויות COPD מאחר שמגבירה את התגובה הדלקתית ועשויה לפגוע בהשפעות האנטי-דלקתיות של סטרואידים, גם במינונים גבוהים. לכן, תתכן תועלת מסוימת בטיפול בנוגדי-חמצון. פוליפנולים בתזונה, ביין אדום (Resveratrol), עגבניות (Stilbenes) וכורכום (כורכומין) פועלים כנוגדי-חמצון, אך אינם צפויים להגיע לריכוזים מספקים בחולי COPD. נוגדי-חמצון יעילים בשלבי פיתוח כוללים תרכובות גלוטטיון, אנאלוגים של Superoxide Dismutase ו-Radical Scavengers. לנוגדי-חמצון Nitrone spin-trap פוטנטיות מוגברת, והם מעכבים את הייצור התוך-תאי של ROS, ו-Thioredoxin הוא מעכב של תגובת חמצון-חיזור. מימן גופרתי הוא נוגד-חמצון אנדוגני פוטנטי.

 

למרות התקדמות ניכרת בפיתוח תרופות אנטי-ויראליות, עמידות לטיפול ויראלי היא בעיה חוזרת. נגיפים הגורמים לזיהום קל בדרכי הנשימה העליונות במטופלים בריאים, עלולים להוביל לזיהום בדרכי הנשימה התחתונות ולהתלקחות חריפה בחולי COPD, אך אמצעי אבחנה טובים יותר מסייעים בטיפול בהתלקחויות אלו. נכון להיום, אין טיפול מאושר לגורם הבודד השכיח ביותר להתלקחות COPD – נגיף Rhinovirus. הטיפול בנגיף RSV (Respiratory Syncytial Virus) עדיין בעיקרו טיפול תומך, אם כי הנוגדן החד-שבטי Palivizumab מאושר לשימוש בנסיבות מיוחדות. לנגיף השפעת הפנדמית הנוכחית, H1N1, עשויה להיות השפעה משמעותית על חולים עם מחלת ריאות ידועה במידה והנגיף יעבור מוטאציה. יש לוודא חיסון מלא כנגד שפעת של כל חולי COPD, ולשקול מתן טיפול מוקדם ב-Zanamivir ו-Oseltamivir במקרה של התלקחות על-רקע שפעת.

בצורה דומה, העמידות לטיפול אנטיביוטי מהווה מכשול חשוב כנגד טיפול יעיל בזיהומים חיידקיים. פיתוח תרופות אנטיביוטיות חדשות הופך קשה יותר ויותר, ודרושים סוגי טיפול חדשים בדחיפות. למקרולידים עם טבעות של 14 ו-15 מרכיבים פעילות אנטי-דלקתית, אך המנגנון המולקולארי להשפעות אלו אינו-ידוע. מקרולידים לא-אנטיביוטיים עשויים לשמש כנגד דלקת, וניתנים בשאיפה בזמן התלקחות.

 

גישת טיפול נוספת כוללת את חסימת האינטראקציה של PRR, בעיקר עם TLR המופעלים ע"י נוגדי-חמצון ופתוגנים. קיים קשר הדוק בין TLR ובין התלקחויות בחולי COPD. שחרור Defensin במהלך זיהום נגיפי מעודד ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים, ולכן ייתכן כי זהו אתר מטרה אפשרי לטיפולים חדשים.

 

טיפולים אנטי-דלקתיים

גישות לטיפול בדלקת סיסטמית וריאתית, ודלקת על-רקע מחלות-רקע, כוללות מתן סטטינים, מעכבי PDE4 (Phosphodiesterase), טיפול מכוון לציטוקינים ואנטגוניסטים לקולטנים לכמוקינים. סטרואידים אינם יעילים בטיפול ב-COPD יציבה והתלקחויות. טיפולים אנטי-דלקתיים אחרים עשויים לטפל ביעילות בתהליך הדלקתי המוגבר בזמן התלקחות, אך כל הטיפולים האנטי-דלקתיים עשויים להחמיר את הזיהום, בשל עיכוב מנגנוני ההגנה של המאכסן.

 

COPD מלווה במכלול תסמינים סיסטמיים, דוגמת דלקת המלווה בקכקסיה וחולשת שריר שלד, ומחלות-רקע דוגמת תחלואה קרדיווסקולארית. מאחר ולסטטינים מגוון השפעות אנטי-דלקתיות, הם מהווים אפשרות טיפול בחולי COPD. סטטינים משפרים את ההישרדות של חולי COPD, כולל אלו עם מחלת עורקים פריפריים. סטטינים עשויים להפחית התלקחויות COPD, אך דרושים מחקרים נוספים להוכחת התועלת במניעה וטיפול בהתלקחויות.

 

למעכבי PDE4 טווח רחב של השפעות אנטי-דלקתיות, אך יעילותם בבני אדם מוגבלת בשל תופעות לוואי, דוגמת בחילות, שלשולים וכאבי ראש.

אעפ"י שאין תועלת בחסימת TNF-Alpha בחולים עם COPD יציבה, טיפולים אלו במהלך התלקחות חריפה עשויים להועיל לחולים, בשל עליה בריכוז TNF-Alpha בזמן התלקחות. עם זאת, טיפול ב-Infliximab מעלה את השכיחות של ממאירויות נשימתיות בחולי COPD, ומעלה את הסיכון לממאירויות אחרות וזיהומים בחולים עם אסתמה חמורה.

נוגדנים חד-שבטיים כנגד IL-6, IL-1 Beta , IL-17, TGF-Beta ו-GM-CSF עשויים לסייע לטיפול בחולי COPD. עישון סיגריות מעכב את שחרור GM-CSF, המשפיע על תגובת המקרופאגים האלבאולריים לרעלני פסאודומונאס.

 

לכן, עישון סיגריות עשוי לפגוע בתגובה האנטי-חיידקים. Tocilizumab, נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד הקולטנים ל-IL-6, נמצא יעיל במספר מחלות דלקתיות, אך עדיין לא נערכו מחקרים בחולי COPD.

אנטגוניסטים לקולטנים ל-CXCR2 או CXCR1, כמו גם אנטגוניסטים לקולטן BLT1, עשויים לסייע בטיפול בהתלקחויות COPD. מעכבים של IKK2 (IkB Kinase-2) עדיין לא נבדקו בחולי COPD.

מעכבים של p38 MAPK מצויים בשלבי פיתוח, אך הצפי הוא שלתרופות אלו יהיו השפעות רעילות, ויידרש מתן הטיפול דרך משאפים.

 

אפשרויות טיפול אחרות

במחקר בן 3 שנים לא נמצאה תועלת במתןAcetylcysteine , אך Carbocisteine מנע ביעילות התלקחויות בחולים סיניים עם COPD שלא קיבלו טיפולים אחרים. פותחו תרופות נוספות כנגד הפרשת-יתר של ריר בדרכי האוויר.

למרות התקדמות משמעותית בהבנת תהליכי הפיברוזיס, פרוטאוליזה, הזדקנות הריאה ומנגנוני התיקון, לא צפוי שתרופות המכוונות כנגד יעדים אלו ישמשו בעתיד הקרוב לטיפול בהתלקחויות חריפות.

 

מסקנות

שיפור הטיפולים נגד זיהום ונגד תהליכים חמצוניים, ביחד עם גישות חדשות המכוונות כנגד מערכת החיסון הטבעית, הוא צעד מבטיח בטיפול בהתלקחויות COPD. ההבנה שלנו בנוגד לאינטראקציות החיידקיות והנגיפיות עם מערכת החיסון באדם מתקדמת במהירות. דרושים סמנים ביולוגיים ומודלים ל-COPD בבעלי-חיים ובבני-אדם בכדי לשפר את היכולת להעריך ולבחון כיוונים חדשים לטיפול, ומחקרים קליניים יסייעו בהערכת הטיפול והמניעה של התלקחויות COPD. עם שיתוף פעולה נרחב בין מדענים, רופאים, תעשיית התרופות והרשויות, צפויה התקדמות באפשרויות הטיפול בהתלקחויות COPD.

למאמר

Lancet, Volume 374, Issue 9691, Pages 744 - 755, 29 August 2009

סגור חלון