Emed.co.il - גירסה להדפסה
  אתר לאנשי רפואה e-Med

E-MED.CO.IL 27/06/2019  הדפס מאמר  הדפס מאמר
 
E-MED.CO.IL

02/05/2010 יעפת - סקירת עדכון מתוך NEJM

רופא בן 55 שנים מתכנן טיול מלוס אנג'לס ללונדון, בכדי להשתתף בכנס מדעי. בטיולו הקודם לאירופה הוא סבל מישנוניות במהלך הפגישות וקושי להירדם ונותר ער בלילה. הוא רוצה לדעת מה ניתן לעשות בכדי להימנע מתופעת היעפת (ג'ט לאג). מה תמליץ לו?

 

הבעיה הקלינית

יעפת היא הפרעת שינה מוכרת, הנובעת מחציית אזורי זמן במהירות גדולה מדי בכדי שהשעון הביולוגי יעמוד בקצב. הפתופיזיולוגיה כוללת חוסר-התאמה זמני בין השעון הביולוגי והזמן המקומי. השעון הביולוגי, הממוקם בגרעינים בהיפותלמוס, מסונכרן לרוב למחזור אור-חושך של השמש ומסייע לערנות במהלך היום ושינה בלילה. השעון מתאפס לאט, לכן לאחר חציית אזורי זמן, הסיגנאלים האנדוגניים לשינה וערנות אינם תואמים ללוח הזמנים המקומי של אור-חושך ולנורמות החברתיות.

התסמינים של יעפת כוללים בעיקר אינסומניה וישנוניות במהלך שעות היום, אך עשויים לכלול מצב רוח דיספורי, תפקוד גופני ירוד, ליקוי קוגניטיבי והפרעות במערכת העיכול. לעיתים קרובות קשה להבחין בין יעפת ובין עייפות לא-ספציפיות עקב טיול (Travel Fatigue), הנובעת מחוסר-ניידות ממושך, זמני שינה וארוחה לא-סדירים, התייבשות, וגורמים אחרים הקשורים בטיסה למרחקים ארוכים, ללא-תלות בחציית אזורי זמן. Travel Fatigue חולפת לרוב בתוך יום-יומיים עם תזונה נכונה, מנוחה ושינה, אך התסמינים של יעפת ממשיכים עד לאיפוס מחדש של השעון הביולוגי. למרות שיעפת היא הפרעה שפירה, החולפת ללא-טיפול, לעיתים היא עלולה לגרום להחלטות שגויות משמעותיות בעסקים ובעסקאות.

 

ההיארעות של הפרעת יעפת אינה ידועה, ההשערה היא משפיעה על חלק גדול מבין למעלה מ-30 מיליון מטיילים, היוצאים כל שנה מארה"ב ליעדים המחייבים טיסה למרחק של חמישה אזורי זמן, או יותר. עוצמת ומשך התסמינים תלויים במספר גורמים. בקרב מטיילים הנוהגים לטוס לעיתים קרובות, דוגמת צוותי תעופה ומנהלי עסקים בינלאומיים, תתכן הישנות של ההפרעה או אף התפתחות של הפרעה כרונית.

 

שיטות ועדויות

קיימות שלוש אסטרטגיות לטיפול ביעפת. גישות אלו כוללות כיוון מחדש של השעון הביולוגי עם חשיפה מתוזמנת לאור, מתן טיפול במלטונין, או שילוב של השניים; תכנון משך השינה ותזמון השינה האופטימאלי; ונטילת תרופות כנגד תסמיני אינסומניה וישנוניות במהלך היום.

 

כיוון מחדש של השעון הביולוגי

תסמיני יעפת חולפים בהדרגה, כאשר מערכת השעון הביולוגי עוברת התאמה לאזור הזמן החדש. ההערכה היא כי השעון הביולוגי מתאפס בממוצע 92 דקות מאוחר יותר בכל יום לאחר טיסה לכיוון מערב ו-57 דקות מוקדם יותר בכל יום לאחר טיסה מזרחה.

 

חשיפה אופטימאלית לאור

קיימת הסכמה כללית לפיה תזמון החשיפה לאור הוא הגירוי החשוב ביותר לסנכרון השעון הביולוגי. חשיפה לאור בערב מסיטה את השעון לשעה מאוחרת יותר, וחשיפה לאור בבוקר מסיטה את השעון לשעה מוקדמת יותר, וכך מפצים על כל סטייה ממחזור בן 24 שעות. בשלב מסוים במהלך הלילה, קיימת נקודת מפגש המפרידה בין "תגובות ערב" לחשיפה לאור ובין "תגובות בוקר". תזמון השינה עצמו אינה מסיט את השעון; עם זאת, מאחר שרוב האנשים ישנים בחושך עם עיניים עצמות, שינה מגבילה את החשיפה לאור ולכן משחקת תפקיד חשוב בבקרת השעון הביולוגי.

האינטנסיביות והתזמון של חשיפה של מטייל לאור לאחר הגעה ליעד באזור זמן שונה הם גורמים חשובים בהשפעה על מהירות וכיוון השינוי בשעון הביולוגי. חשיפה לא-מתוכננת לאור יום טבעי באתר החדש מסייעת לרוב בהתאמת השעון הביולוגי לזמן המקומי;

עם זאת, האינטנסיביות והזמינות של האור משתנים בהתאם לזמן ולעונת הטיול, מזג האוויר המקומי, הבהירות של התאורה הפנימית, והפעילות ולוח זמני השינה של המטייל. גורמים אלו עשויים להוביל לוריאביליות משמעותית בכיוון ובמהירות התאמת השעון הביולוגי. עם זאת, המטייל יכול לזרז את התהליך ע"י הקפדה על חשיפה לאור בהיר בשעות האופטימאליות במהלך היום. המלצה פשוטה בטיול בו חוצים עד שמונה אזורי זמן, היא להקפיד על חשיפה לאור בהיר בבוקר לאחר טיסה לכיוון מזרח ובעבר לאחר טיסה לכיוון מערב.

 

תתכן תועלת גם בהימנות מאור כאשר החשיפה לאור עשויה לפגוע בהתאמה לזמן המקומי. לדוגמא, לאחר חציית שמונה אזורי זמן, או יותר, אור שמש שבד"כ יתפרש כשעות שחר, עשוי כעת להתפרש כשעות בין ערביים, ולהיפך. לכן, ייתכן שניתן להמליץ להישאר במקום סגור בשעות הראשונות של אור יום לאחר טיסה לכיוון מזרח, או למשך מספר שעות לפני השקיעה לאחר טיסה לכיוון מערב. לאחר מספר ימים, המערכת תתאזן כך שלא יהיה עוד צורך בהימנעות מחשיפה לאור. במידה ואין אפשרות להימנע מחשיפה לאור בהיר, אחת החלופות היא לענוד משקפי שמש. הכותבים מדגישים כי המלצות הטיפול הנוכחיות לכיוון מחדש של השעון הביולוגי, המבוססות על תזמון החשיפה לאור, נשענות בעיקר על מחקרים מעבדתיים, ודרושים מחקרים קליניים אקראיים בנושא.

בחלק מהמקרים, כיוון השינוי בשעון הביולוגי מנוגד לכיוון הטיול – במצבים אלו תסמיני יעפת עשויים להמשיך זמן ארוך יותר. מצבים אלו נפוצים יותר במטיילים העובדים במשמרות-לילה, או במטיילים היוצאים לטיסה נוספת כאשר הם עדיין סובלים מיעפת בעקבות טיסה מוקדמת. חלק מהמומחים ממליצים על מתן טיפול בכל הטיסות לכיוון מערב, החוצות למעלה מ-8-10 אזורי זמן.

 

מתן מלטונין: מלטונין הוא הורמון המופרש במשך כ-10-12 שעות בלילה; הפרשת מלטונין מסונכרנת עם מחזור אור-חושך של השעון הביולוגי. ניתן להתייחס להורמון כאל סמן לחשכה, עם השפעות מנוגדות להשפעות של חשיפה לאור, כלומר, כאשר מלטונין ניתן בערב (לפני התחלת ההפרשה האנדוגנית שלו), הוא מכוון מחדש את השעון הפנימי לשעה מוקדמת יותר, וכאשר הוא ניתן בבוקר (לאחר הירידה ברמות האנדוגניות של מלטונין), הוא מכוון מחדש את השעון לשעה מאוחרת יותר.

 

קולטנים למלטונין בגרעיני  Suprachiasmatic Nucleus  המיקום האנטומי של השעון הביולוגי, מתווכים את ההשפעה של מלטונין אקסוגני. עיקר התועלת של מלטונין במקרים של יעפת נובע ככל הנראה מההשפעות על השעון הביולוגי, אך ייתכן כי למלטונין השפעה היפנוטית ישירה, בעיקר במינונים גבוהים (1 מ"ג ומעלה).

 

מתן מלטונין הוא הטיפול הנחקר ביותר לטיפול ביעפת. מבין 11 מחקרים מבוקרי-פלסבו, כפל-סמיות, 8 הדגימו תועלת משמעותית למתן מלטונין כנגד תסמיני יעפת, כפי שדורג ע"י המטופלים.

במטה-אנליזה שכללה ארבעה מחקרים ביקשו החוקרים להעריך את היקף התועלת בעקבות טיפול במלטונין. בסולם VAS (Visual Analog Scale) של 100 נקודות (כאשר ערך גבוה מעיד על יעפת חמורה יותר), מדדי יעפת היו נמוכים יותר משמעותית לאחר טיפול במלטונין, בהשוואה לפלסבו (p<0.001); לאחר טיסה מזרחה, המדדים עמדו על 31 ו-51, בהתאמה ולאחר טיסה מערבה, עמדו על 22 ו-41, בהתאמה.

 

במרבית המחקרים להערכת מלטונין, ההורמון ניתן לפני השינה לאחר טיסה מזרחה. עם זאת, נטילת הטיפול לפני השינה אינה המועד האופטימאלי לנטילת מלטונין לאחר טיסה מערבה, עם חציית פחות מ-6-8 אזורי זמן, מאחר שלמתן מלטונין ההשפעה המעטה ביותר כאשר חופפת עם הפרשה אנדוגנית. ייתכן כי עדיף ליטול מנה קטנה, קצרת-טווח (0.5 מ"ג או פחות) מאוחר יותר בלילה.

 

המינון הנפוץ ביותר של מלטונין ששימש במחקרים אקראיים היה מינון של 5 מ"ג. במחקר אחד בו נערכה השוואה בין מינון של 5 מ"ג ו-0.5 מ"ג, התועלת של שני המינונים הייתה דומה, אם כי לפי דירוג המטופלים, למינון גבוה יותר השפעה טובה יותר על השינה. במחקר יחיד שהשווה בין מלטונין ובין Zolpidem ובין שילוב מלטונין ו-Zolpidem מצא כי Zolpidem בלבד הוא הטיפול היעיל ביות בהקלה על תסמיני יעפת; שילוב שתי התרופות לווה בהיארעות גבוהה יותר של בלבול וישנוניות במהלך שעות היום.

במספר מחקרים, מלטונין ניתן למשך מספר ימים לפני הטיסה, בשעה מקבילה לשעת השינה באתר היעד, אך עדיין לא-ברור אם יש יתרון לגישה זו, על-פני התחלת טיפול לאחר הגעה ליעד.

מלטונין משווק בארה"ב כתוסף מזון בפורמולות של 3 מ"ג. הוא אינו מאושר ע"י ה-FDA להתוויה כלשהי. עם זאת, לא דווח על תופעות לוואי מג'וריות או עקביות במחקרים קליניים שנערכו עד כה.

 

תזמון מכוון של השינה

אמצעי פשוט כנגד יעפת, בעיקר במקרים של טיולים לתקופות זמן קצרות, הוא לשמור על מעגל שינה-עירות מאזור המוצא, לאחר הגעה ליעד, עם זאת, לעיתים קרובות דרך זו אינה משתלבת עם הרצון להשתתף בפעילות חברתית או מחויבויות עסקיות.

הסטת זמני השינה בשעה-שעתיים לפני הטיסה, בכדי להתאים עם אזור הזמן באתר היעד, עשויה לקצר את משך היעפת. שילוב שינוי שעת השינה עם חשיפה מלאכותית לאור מקל על תסמיני יעפת, אך גישה זו דורשת תכנון ומשמעת רבים.

נסיעה במחלקה ראשונה או במחלקת עסקים המעודדת שינה תקל ככל הנראה על העייפות המהווה חלק מיעפת. עם זאת, מרבית המטיילים עדיין סובלים מחסר-שינה לאחר טיסת לילה, וזקוקים לזמן שינה נוסף ביום-יומיים הראשונים לאחר ההגעה ליעד. בימים שלאחר מכן, תנומות קצרות עשויות להקל על הישנוניות במהלך שעות היום, בעוד שתנומות ארוכות יותר במהלך היום עשויות לפגוע בשינת הלילה, וכן לצמצם את החשיפה להשפעות אור. גם עם שינת לילה מתאימה, תתכן ישנוניות במהלך היום עד לאיזון מחדש של השעון הביולוגי.

 

טיפול תרופתי

תרופות היפנוטיות

מחקרים אקראיים הוכיחו כי טיפול קצר בתרופות היפנוטיות מקל על אינסומניה על-רקע יעפת. במחקר אקראי, מבוקר-פלסבו, שכלל 133 משתתפים, מתן Zolpidem (במינון 10 מ"ג, לפני השינה) למשך 3-4 לילות לאחר טיסה מזרחה, עם חציית 5-9 אזורי זמן, הביא לשיפור משמעותי בזמן השינה הכולל ובאיכות השינה, תוך הצמצום ההשכמות.  הטיפול התרופתי עשוי לסייע גם במהלך טיסת לילה, מאחר שהמטייל עשוי לסבול מקשיי-שינה בזמן ישיבה במושב במטוס. מאחר שאין הזדמנויות רבות לשינה במהלך טיסה, עדיף טיפול בתרופה היפנוטית בעלת משך פעולה של 2-3 שעות בלבד (דוגמת Zaleplon).

בהחלטה על טיפול בתרופות היפנוטיות במהלך טיול יש לקחת בחשבון את תופעות הלוואי האפשריות, כולל אמנזיה ובלבול. בחולים שלא נטלו קודם לכן תרופות היפנוטיות, ייתכן כי יש מקום להמליץ על מנת מבחן בבית לפני נטילה בזמן הטיול. כמו כן, חשוב לזכור כי חוסר הניידות עקב הטיפול התרופתי עשוי להגדיל עוד יותר את הסיכון לפקקת ורידים עמוקים, על-רקע טיסה.

 

תרופות המעודדות ערנות

צריכת קפאין מוגברת עשוי להקל על הישנוניות במהלך שעות היום על-רקע יעפת. באחד המחקרים, קפאין בשחרור-איטי (300 מ"ג) הגביר את הערנות והפחת תסמינים אחרים של יעפת לאחר טיסה מזרחה, עם חציית שבעה אזורי זמן. הסיכון העיקרי בעקבות צריכת קפאין היא החמרת אינסומניה על-רקע יעפת.

לאחרונה הוכח כי Armodafinil, תרופה המאושרת כיום ע"י ה-FDA לטיפול בנרקולפסיה, אך אינה מאושרת להקלה על תסמיני יעפת, משפרת ערנות לאחר טיסה החוצה 6 אזורי זמן (ממזרח ארה"ב לצרפת). בקרב מטופלים ב- Armodafinil תועדה היארעות מוגברת של כאבי ראש, בחילות והקאות, בהשוואה למטופלי פלסבו. ל-Modafinil, תרופה הדומה מאוד ל-Armodafinil, צפויה השפעה דומה, אם כי היא לא נבחנה במחקר קליני.

 

סיכום ומסקנות

למטופלים המתכננים טיסה החוצה מספר אזורי זמן, ניתן להציע מספר דרכים להקל על תסמיני יעפת. במקרה של המטייל המתואר במקרה לעיל, מומלץ כי לפני הנסיעה מלונדון ללוס-אנג'לס, המטופל יקדם בהדרגה את זמני השינה שלו בשעתיים, ויקפיד על חשיפה לאור בהיר בעת ההשכמה. לאחר הגעתו ליעד, מומלץ על חשיפה לאור שמש בהיר וצריכת משקאות המכילים קפאין,  בכל בוקר. מומלץ מתן מלטונין, במינון של 3 מ"ג (המינון הזמין ביותר) לפני השינה, למשך 3-4 ימים להאצת ההתאמה לזמן המקומי. במידה ואין די בטיפול במלטונין בלבד, יש מקום לשקול הוספת תרופה היפנוטית. בשובו ליעד המוצא, מומלצת חשיפה לאור בהיר בערב ונטילת מינון נמוך של מלטונין (0.5 מ"ג) במידה ומתעורר לפני חמש בבוקר.

 

למאמר

 

N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):440-7

 

סגור חלון